Epiduo^® Forte Gel

Composition

Principes actifs

Adapalène, peroxyde de benzoyle.

Excipients

Copolymère d’acrylamide et d’acryloyldiméthyltaurate de sodium, isohexadécane, polysorbate 80, oléate de sorbitan, docusate de sodium, édétate disodique, glycérol (E 422), poloxamère 124, propylène glycol (E 1520) (40 mg/g), eau purifiée.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Epiduo Forte est un gel opaque de couleur blanche à jaune très pâle destiné à l’application cutanée. 1 g de gel contient 3 mg d’adapalène (0,3 % m/m) et 25 mg de peroxyde de benzoyle (2,5 % m/m).

Indications/possibilités d’emploi

Traitement cutané de l’acné vulgaire papulo-pustuleuse modérée, en présence de comédons, de nombreuses papules et pustules et de nodules occasionnels (voir « Posologie/mode d’emploi » et « Propriétés/Effets »).

Posologie/mode d’emploi

Epiduo Forte s’applique une fois par jour, le soir, sur une peau propre et sèche, sur toutes les zones touchées par l’acné sur le visage et sur le tronc. Il s’applique en fine couche du bout des doigts, en évitant tout contact avec les yeux et les lèvres (voir aussi « Mises en garde et précautions »).

Il convient d’informer les patients qu’ils doivent se laver les mains après l’application. Les produits cosmétiques peuvent être appliqués dès que le médicament est sec.

La durée du traitement doit être déterminée par le médecin sur la base de l’examen clinique. Les premiers signes d’amélioration clinique sont généralement observés après 1 à 4 semaines de traitement. En l’absence d’amélioration après 4 à 8 semaines de traitement, l’intérêt du traitement doit être réévalué.

L’innocuité et l’efficacité d’Epiduo Forte ont été démontrées chez les patients atteints d’acné vulgaire papulo-pustuleuse modérée et sévère. Une dose plus faible (Epiduo Gel) est en revanche utilisée chez les patients atteints d’acné modérée (voir « Propriétés et effets »). Les médecins peuvent choisir entre les deux concentrations en fonction de l’état clinique et de la sévérité de l’acné du patient.

Patients souffrant de troubles hépatiques

Epiduo Forte n’a pas été étudié chez les patients souffrant de troubles hépatiques.

Patients souffrant de troubles rénaux

Epiduo Forte n’a pas été étudié chez les patients souffrant de troubles rénaux.

Patients âgés

L’innocuité et l’efficacité d’Epiduo Forte n’ont pas été évaluées chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été démontrées.

Patients présentant une acné nodulo-kystique profonde

L’innocuité et l’efficacité d’Epiduo Forte n’ont pas été évaluées chez les patients souffrant d’acné nodulo-kystique profonde. L’utilisation d’Epiduo Forte chez ces patients n’est pas recommandée en monothérapie.

Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients de la préparation.

Grossesse.

Utilisation par les femmes qui planifient une grossesse.

Mises en garde et précautions

Epiduo Forte ne doit pas être appliqué sur une peau présentant des lésions (coupures, éraflures, coups de soleil) ou eczémateuse.

En cas d’irritation, il convient de conseiller au patient, après consultation du médecin traitant, d’appliquer une crème hydratante non comédogène et d’espacer les applications d’Epiduo Forte (p. ex. tous les deux jours) voire de suspendre provisoirement le traitement ou de l’arrêter définitivement.

Epiduo Forte ne doit pas entrer en contact avec les yeux, la bouche, le nez et les autres muqueuses. En cas de contact accidentel du produit avec les yeux, rincer immédiatement avec de l’eau tiède.

En cas de réaction allergique à l’un des composants, l’application d’Epiduo Forte doit être arrêtée.

Une exposition excessive au soleil ou aux rayons à ultraviolets doit être évitée.

Ce médicament contient 40 mg/g de propylène glycol (E 1520) qui peut provoquer des irritations cutanées.

Epiduo Forte ne doit pas entrer en contact avec des matériaux colorés, notamment les cheveux ou les textiles colorés, en raison du risque de blanchiment ou de décoloration.

Epiduo Forte ne doit pas être utilisé par les femmes en âge de procréer si elles n’utilisent pas en même temps une méthode de contraception adaptée (voir la section « Grossesse, allaitement »).

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Epiduo Forte.

Les retours d’expérience concernant l’adapalène et le peroxyde de benzoyle n’indiquent aucune interaction connue avec d’autres médicaments qui pourraient être utilisés par voie cutanée en même temps qu’Epiduo Forte. Cependant, l’emploi simultané d’autres rétinoïdes, de peroxyde de benzoyle ou d’autres médicaments à action similaire n’est pas recommandé. La prudence est recommandée en cas d’utilisation de produits cosmétiques exfoliants, irritants ou desséchant la peau, car ces produits peuvent renforcer l’irritation en présence d’Epiduo Forte.

Une absorption (limitée) d’adapalène par la peau humaine est possible (voir aussi « Pharmacocinétique »). Les interactions avec les médicaments systémiques n’ont pas fait l’objet d’études.

Le peroxyde de benzoyle ne pénètre que faiblement par voie cutanée ; il est alors complètement métabolisé en acide benzoïque qui est à son tour rapidement éliminé. Il est donc peu probable qu’une interaction potentielle de l’acide benzoïque avec un médicament pris par voie systémique se produise.

Grossesse, allaitement

Epiduo Forte ne doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer que si un moyen de contraception fiable est administré pendant le traitement et jusqu’à un mois après la fin du traitement.

Grossesse

Jusqu’à présent, il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de l’adapalène chez la femme enceinte.

Après administration orale, des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction lors d’une exposition systémique élevée à l’adapalène (voir aussi « Données précliniques »).

L’expérience clinique de l’utilisation de l’adapalène topique et du peroxyde de benzoyle est limitée. Le passage dans le lait maternel après application cutanée n’étant pas exclu, Epiduo Forte ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas une méthode de contraception fiable pendant le traitement.

En cas de grossesse inattendue, le traitement doit immédiatement être arrêté.

Allaitement

Aucune étude n’a été conduite chez l’animal ou chez l’homme quant au passage dans le lait après application cutanée d’Epiduo Forte (adapalène/peroxyde de benzoyle).

Il n’y a aucune limitation d’emploi pour le peroxyde de benzoyle pendant l’allaitement.

Les données pharmacocinétiques chez le rat ont montré que l’adapalène est excrété dans le lait après administration orale ou intraveineuse.

Un risque pour le nouveau-né ne peut pas être exclu. Epiduo Forte ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez l’homme avec Epiduo Forte. Dans les études de reproduction chez le rat, aucun effet sur la fertilité de l’adapalène ou du peroxyde de benzoyle n’a été observé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’effet d’Epiduo Forte sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’a pas fait l’objet d’études spécifiques.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables associés au traitement par Epiduo Forte sont principalement des réactions légères à modérées au site d’application, telles que des irritations cutanées principalement décrites comme des croûtes, une sécheresse, un érythème et une sensation de brûlure/picotements.

Il est recommandé d’utiliser une crème hydratante, de réduire temporairement la fréquence d’application à un jour sur deux ou d’arrêter complètement jusqu’à ce que l’application quotidienne puisse être reprise.

Les réactions surviennent généralement au cours des premiers jours de traitement et diminuent bien souvent progressivement.

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables liés à Epiduo Forte dans l’étude de phase 3 contrôlée par le véhicule sont répertoriés ci-après en fonction de la classe organique et de leur fréquence. Les définitions suivantes décrivent leurs fréquences :

Très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1 000), rare (<1/1 000, ≥1/10 000), très rare (<1/10 000), très rare (<1/10 000), inconnu (données de la surveillance post-commercialisation rapportées depuis la commercialisation d’Epiduo à 0,1 mg/g d’adapalène, par une population de taille inconnue). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections oculaires

Occasionnels : Rougeur de la paupière

Inconnus : œdème palpébral

Affections du système nerveux

Occasionnels : paresthésie (picotements au site d’application)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Inconnus : sensation de gorge serrée, dyspnée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : dermatite atopique, eczéma, brûlures de la peau, irritation cutanée

Occasionnels : peau sèche, prurit, éruption cutanée

Inconnu : dermatite allergique de contact, gonflement du visage, douleurs cutanées (sensations de brûlure), vésicules (ampoules), décoloration de la peau, urticaire, réactions anaphylactiques, brûlures au site d’application.

La plupart des cas de brûlures au site d’application étaient superficiels, mais des cas de brûlures du second degré ou des réactions de brûlures plus graves ont aussi été rapportés.

Les effets indésirables cutanés ont été plus fréquents avec Epiduo Forte qu’avec Epiduo et un gel véhicule. Dans l’étude pivot (voir « Propriétés/ effets »), 9,2 % des patients traités par Epiduo Forte et 3,7 % des patients traités par Epiduo ont présenté des effets indésirables cutanés, contre 2,9 % dans le groupe véhicule.

En plus des effets indésirables mentionnés ci-dessus, Epiduo contenant 1 mg/g d’adapalène a présenté d’autres effets indésirables :

Études cliniques :

autres effets indésirables

Sur la base des données disponibles, l’apparition d’une dermatite de contact allergique ne peut pas être exclue. Les patients présentant des altérations cutanées persistantes suggérant une allergie de contact devraient être soumis à des tests allergologiques (voir aussi sous « Mises en garde et précautions »).

L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Epiduo Forte est destiné uniquement à l’application cutanée, à raison d’une fois par jour.

En cas d’ingestion accidentelle, il faut prendre les mesures de traitement symptomatique appropriées.

Propriétés/Effets

Code ATC

D10AD53

Mécanisme d’action

Epiduo Forte associe deux substances actives aux mécanismes d’action différents et complémentaires.

• Adapalène : l’adapalène est un dérivé de l’acide naphtoïque, chimiquement stable, dont l’activité ressemble à celle du rétinoïde. Des études biochimiques et pharmacologiques ont démontré que l’adapalène a une action sur la pathologie de l’acné vulgaire : c’est un modulateur puissant de la différenciation cellulaire et de la kératinisation et il a des propriétés anti-inflammatoires. Sur le plan du mécanisme d’action, l’adapalène se lie à des récepteurs nucléaires spécifiques aux rétinoïdes. Les données actuellement disponibles suggèrent que l’adapalène topique normalise la différenciation des cellules épithéliales folliculaires, entrainant ainsi une diminution de la formation de microcomédons. L’adapalène inhibe la migration chimiotactique (ciblée) et chimiocinétique (non spécifique) des leucocytes polymorphonucléaires humains dans des tests in vitro ; il inhibe aussi la métabolisation de l’acide arachidonique en médiateurs inflammatoires. Des études in vitro ont montré une inhibition des facteurs AP-1 et une inhibition de l’expression des récepteurs Toll-like 2. Ce profil suggère que l’adapalène réduit la composante inflammatoire cellulaire de l’acné.
• Peroxyde de benzoyle : le peroxyde de benzoyle a montré un large spectre d’activité antimicrobienne ; en particulier contre les acnés de propionobactérie (Cutibacterium acnes), qui sont anormalement présentes dans le follicule pilo-sébacé acnéique. De plus, le peroxyde de benzoyle possède une activité exfoliante et kératolytique. Le peroxyde de benzoyle est aussi sébostatique, agissant ainsi contre la production excessive de sébum associée à l’acné.é.

Pharmacodynamique

Voir la section « Mécanismes d’action ».

Efficacité clinique

L’efficacité clinique d’Epiduo Forte pour le traitement de l’acné vulgaire a été démontrée dans le cadre d’une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif et placebo (véhicule du gel), d’une durée de 12 semaines, menée sur 503 patients acnéiques. Dans cette étude, 217 patients ont été traités avec Epiduo Forte, 217 patients avec de l’adapalène 0,1 %/peroxyde de benzoyle 2,5 % en gel et 69 patients avec le gel véhicule.

Les critères d’efficacité étaient les suivants :

• le taux de succès était défini comme le pourcentage de patients évalués comme « Clear » (pas de lésions) ou « Almost Clear » (presque pas de lésions) à la semaine 12, avec au moins une amélioration de deux degrés du score IGA (Investigator’s Global Assessment). Le score IGA « Clear » correspond à une peau nette ne présentant aucune lésion inflammatoire ou non inflammatoire. Le score IGA « Almost Clear » correspond à une peau avec quelques comédons éparpillés et quelques petites papules.
• Diminution des lésions inflammatoires par rapport à la situation initiale
• Diminution des lésions non inflammatoires par rapport à la situation initiale

50 % des patients participants souffraient au départ d’une acné de niveau « modéré » (IGA=3) et 50 % d’une acné de niveau « sévère » (IGA=4). Jusqu’à deux nodules étaient autorisés dans l’ensemble de la population. Les patients présentaient en moyenne 98 lésions (fourchette : 51-226), avec un nombre moyen de 38 lésions inflammatoires (fourchette : 20-99) et 60 lésions non inflammatoires (fourchette : 30-149). L’âge moyen des patients était de 19,6 ans (fourchette : 12-57 ans), 273 patients (54,3 %) étaient âgés de 12 à 17 ans. Un nombre similaire de sujets masculins (47,7 %) et féminins (52,3 %) ont participé à l’étude.

Dans ces études pivots, 55,2 % des patients souffrant d’acné sévère avaient également des lésions sur le tronc. Les patients ont traité une fois par jour, le soir, le visage et d’autres zones du tronc touchées par l’acné.

Des analyses statistiques ont été réalisées pour comparer et interpréter progressivement les résultats de l’étude :

• Epiduo Forte par rapport au gel véhicule chez tous les patients présentant une acné modérée à sévère (IGA=3 et IGA=4)
• Epiduo Forte par rapport au gel véhicule dans le sous-groupe des patients présentant une acné sévère (IGA=4)

Le tableau 1 présente les résultats d’Epiduo Forte pour tous les patients atteints d’acné modérée à sévère.

La supériorité d’Epiduo Forte par rapport au gel véhicule a pu être observée dans l’ensemble de la population de l’étude souffrant d’acné modérée à sévère (IGA=3 et IGA=4) à la semaine 12 avec un taux de succès (33,7 % vs 11,0 %, p<0,001) et avec une réduction du nombre de lésions inflammatoires (27,8 % vs 13,2 %, p<0,001) et non inflammatoires (40,5 % vs 19,7 %, p<0,001).

Tableau 1 : Efficacité clinique dans l’ensemble de la population : patients présentant une acné vulgaire modérée et sévère à la semaine 12 (IGA=3 et IGA=4, MI, population ITT)

MI= imputation multiple ; ITT= intention de traiter

a)Cette étude n’a pas comparé l’efficacité d’Epiduo Forte par rapport à la dose inférieure d’adapalène 0,1 %/peroxyde de benzoyle 2,5 % ni celle d’adapalène 0,1 %/peroxyde de benzoyle 2,5 % par rapport au gel véhicule

b)p<0,001 par rapport au véhicule

Les résultats des analyses d’efficacité primaires chez les patients atteints d’acné sévère sont présentés dans le Tableau 2.

La supériorité d’Epiduo Forte par rapport au gel véhicule a pu être observée chez les patients souffrant d’acné sévère (IGA=4) à la semaine 12 avec un taux de succès (31,9 % vs 11,8 %, p=0,029) et avec une réduction du nombre de lésions inflammatoires (37,3 % vs 14,32 %, p<0,001) et non inflammatoires (46,3 % vs 17,8 %, p<0,001).

Tableau 2 : Efficacité clinique chez les patients présentant une acné vulgaire sévère (IGA=4, MI, population ITT)

MI= imputation multiple ; ITT= intention de traiter

a)p<0,029 par rapport au véhicule

b)p<0,001 par rapport au véhicule

Le gel adapalène 0,1 %/peroxyde de benzoyle 2,5 % a été inclus dans cette étude comme traitement de référence. Cependant, il n’a pas été conçu pour comparer statistiquement l’efficacité d’Epiduo Forte par rapport à la dose plus faible ou au traitement de référence avec le contrôle par véhicule. Chez les patients atteints d’acné modérée (score IGA de 3), Epiduo Forte n’a pas apporté d’avantage en termes d’efficacité par rapport au traitement de référence. Dans l’analyse des patients atteints d’acné sévère (score IGA de 4), Epiduo Forte montre une plus grande efficacité par rapport au gel véhicule avec une différence de traitement de 20,1 % (31,9 % vs 11,8 %, IC 95 % : [6,0 %, 34,2 %], p=0,029 %), cela n’ayant pas été mis en évidence par rapport au traitement de référence (différence de traitement vs véhicule : 8,8 %).

L’effet d’Epiduo Forte Gel sur les lésions acnéiques évaluées comme des cicatrices par les investigateurs a été analysé dans l’étude OSCAR. Il s’agissait d’une étude multicentrique, randomisée, avec insu pour les investigateurs, contrôlée par rapport au gel véhicule (contrôlée par véhicule) et basée sur une comparaison intra-individuelle (moitié droite du visage vs moitié gauche du visage). Des sujets masculins et féminins âgés de 18 à 35 ans (n=67) souffrant d’acné vulgaire modérée à sévère sur le visage avec un nombre moyen de 40 lésions acnéiques (18 lésions inflammatoires, 22 lésions non inflammatoires) de chaque côté ont été étudiés. La grande majorité des sujets avaient un degré de gravité généralement modéré de l’acné (93 %). Les deux moitiés du visage étaient très équilibrées en ce qui concerne les lésions acnéiques, la sévérité des lésions était identique de chaque côté, avec des lésions qui étaient majoritairement comprises entre 2 et 4 mm. La majorité des sujets présentaient des lésions de sévérité généralement légère (63 %) et environ 30 % d’entre eux des lésions de sévérité modérée. Tous les sujets autorisés selon les critères d’inclusion ont été randomisés et ont reçu Epiduo Forte une fois par jour durant 24 semaines sur une moitié du visage et le véhicule sur l’autre moitié. Le critère d’efficacité principal était le nombre de lésions évaluées par les investigateurs comme étant des cicatrices d’acné atrophiques, par moitié de visage, après la semaine 24.

• L’analyse du critère d’évaluation principal a montré que le traitement médicamenteux a réduit le nombre total de lésions évaluées par les investigateurs comme étant des cicatrices d’acné atrophiques :

Pharmacocinétique

Absorption

Une étude de pharmacocinétique portant sur Epiduo Forte Gel a été mené auprès de 26 adultes et adolescents (de 12 à 33 ans) souffrant d’acné vulgaire sévère. Pendant 4 semaines, les patients ont été traités une fois par jour avec une moyenne de 2,3 g/jour (fourchette de 1,6-3,1 g/jour) d’Epiduo Forte Gel, appliqué en une fine couche sur le visage, les épaules, le haut de la poitrine et le haut du dos. Après 4 semaines de traitement, 16 patients (62 %) présentaient une concentration plasmatique d’adapalène quantifiable supérieure au niveau de quantification (LoQ de 0,1 ng/ml) avec une valeur C_max moyenne de 0,16 ± 0,08 ng/ml et une valeur AUC_0-24h moyenne de 2,49 ± 1,21 ng.h/ml. Les valeurs maximales mesurées de C_max et de l’AUC_0-24h étaient respectivement de 0,35 ng/ml et de 6,41 ng.h/ml.

Les études de pharmacocinétique conduites à la fois sur Epiduo et Epiduo Forte ont montré que l’absorption transdermique de l’adapalène n’a quasiment pas été affectée par le peroxyde de benzoyle.

L’absorption percutanée du peroxyde de benzoyle est faible ; quand il est appliqué sur la peau, il est entièrement transformé en acide benzoïque, ce dernier étant ensuite rapidement éliminé.

Distribution

Non pertinent.

Métabolisme

Non pertinent.

Élimination

Non pertinent.

Données précliniques

D’après les études classiques sur la pharmacologie d’innocuité, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, la phototoxicité et le potentiel cancérogène, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour les humains.

Des études sur la toxicité de l’adapalène pour la reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin par voie orale et par voie cutanée. Un effet tératogène a été démontré à une exposition systémique très élevée (doses orales de 25 mg/kg/jour). A des expositions plus faibles (dose cutanée de 6 mg/kg/jour), des changements dans le nombre de côtes ou de vertèbres ont été observés.

Les investigations chez l’animal conduites avec Epiduo ont inclus des études de tolérance locale et des études de toxicologie cutanée en administration répétée chez le rat, le chien et le mini-porc jusqu’à 13 semaines. Aucune interaction toxicologique entre les deux médicaments n’a été observée. Les réactions significatives en présence de l’association à doses fixes concernent de l’irritation locale et un potentiel sensibilisant prononcé. L’adapalène ou le peroxide de benzoyle seuls, de même que leur association ont induit des réactions allergiques chez l’animal. La présence de peroxide de benzoyle à 2,5 % dans la formulation des gels testés contenant 0,1 % d’adapalène n’a pas montré d’influence sur la distribution locale et la cinétique de l’adapalène, ni in vitro, ni in vivo.

L’exposition systémique à l’adapalène en cas d’application dermique répétée de l’association fixe est très faible chez l’animal, ce qui concorde avec les données pharmacocinétiques cliniques.

Remarques particulières

Conservation

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.

Conservation après ouverture

Après ouverture, Epiduo Forte Gel se conserve 3 mois.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15 à 25 °C).

Conserver dans l’emballage d’origine.

Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58460 (Swissmedic).

Présentation

Epiduo Forte est disponible en récipients multidose avec système de pompe sans gaz contenant 45 g et 60 g de gel [B]

Titulaire de l’autorisation

Galderma SA, CH-6300 Zoug

Mise à jour de l’information

Janvier 2022