IMBRUVICA^®

Composition

Principes actifs

Ibrutinib.

Excipients

Noyau du comprimé: lactose monohydraté (lactose: 26,6 mg/cpr. pell. à 140 mg, 53,2 mg/cpr. pell. à 280 mg, 79,8 mg/cpr. pell. à 420 mg et 106,4 mg/cpr. pell. à 560 mg), croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium (E 487), povidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: (poly)alcool vinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol, talc, oxydes de fer colorés (E 172). Teneur totale en sodium par comprimé pelliculé: 1,14 mg/cpr. pell. à 140 mg, 2,28 mg/cpr. pell. à 280 mg, 3,42 mg/cpr. pell. à 420 mg et 4,56 mg/cpr. pell. à 560 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé contient 140 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé rond de couleur jaune-vert à vert, portant l'inscription «ibr» sur une face et «140 mg» sur l'autre face).

1 comprimé pelliculé contient 280 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur violette, portant l'inscription «ibr» sur une face et «280 mg» sur l'autre face).

1 comprimé pelliculé contient 420 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur jaune-vert à vert, portant l'inscription «ibr» sur une face et «420 mg» sur l'autre face).

1 comprimé pelliculé contient 560 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur jaune à orange, portant l'inscription «ibr» sur une face et «560 mg» sur l'autre face).

Indications/Possibilités d’emploi

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Traitement de patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau caractérisé par une translocation t(11;14) et/ou une expression de la cycline D1, et n'ayant pas obtenu de réponse partielle avec un traitement antérieur ou ayant présenté une progression après le traitement antérieur.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

En monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d'une LLC:

• naïfs de traitement et pour lesquels une immunochimiothérapie à base de fludarabine à dose complète n'est pas envisageable ou
• présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 ou encore
• ayant reçu au moins un traitement antérieur

voir Efficacité clinique LLC.

En association

• avec le rituximab pour le traitement de patients adultes ≤70 ans, atteints d'une LLC, naïfs de traitement, sans délétion 17p et sans mutation TP53 (voir «Efficacité clinique»).

Maladie de Waldenström (MW)

En monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d'une MW

• ayant reçu au moins un traitement antérieur ou
• pour le traitement de première ligne des patients pour lesquels une immunochimiothérapie n'est pas envisageable.

En association

• avec le rituximab dès le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'une MW symptomatique (pour la posologie du rituximab, voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par IMBRUVICA doit être prescrit et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Lors des études cliniques menées avec IMBRUVICA, les patients étaient traités jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou jusqu'à ce que la toxicité soit inacceptable (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).

Posologie usuelle

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

La posologie recommandée d'IMBRUVICA est de 560 mg une fois par jour.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et maladie de Waldenström (MW)

La posologie recommandée d'IMBRUVICA en cas de LLC et de MW est de 420 mg une fois par jour.

Lors de l'administration d'IMBRUVICA en association avec le rituximab, il convient d'administrer IMBRUVICA avant le rituximab lorsqu'ils sont administrés le même jour.

La posologie recommandée de rituximab en association avec IMBRUVICA pour le traitement de la LLC est de 50 mg/m² le jour 1 du premier cycle du traitement en association, de 325 mg/m² le jour 2 du premier cycle et de 500 mg/m² le jour 1 des 5 cycles suivants (au total, 6 cycles de 28 jours chacun).

La posologie recommandée de rituximab en association avec IMBRUVICA pour le traitement de la MW est de 375 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine en perfusion intraveineuse pendant 4 semaines consécutives (semaines 1–4), suivie d'un intervalle libre sans rituximab pendant 12 semaines, puis d'un deuxième cycle de rituximab administré à la même posologie une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives (semaines 17–20), c.-à-d. au total 8 perfusions (voir «Propriétés/Effets»).

Il convient de tenir compte de l'information professionnelle correspondante de la préparation associée.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Lignes directrices sur l'ajustement posologique

Des ajustements posologiques sont nécessaires lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A, car de telles substances peuvent augmenter l'exposition à l'ibrutinib (voir «Interactions»).

Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque de grade 2, Troubles du rythme cardiaque de grade 3, de toxicités non hématologiques de grade ≥3, d'une neutropénie de grade ≥3 s'accompagnant d'une infection ou d'une fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes sont revenus au grade 1 ou à l'état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être repris selon les posologies recommandées dans les tableaux ci-dessous.

Les ajustements posologiques recommandés en cas d'événements non cardiaques sont décrits ci-dessous:

Les ajustements posologiques recommandés en cas d'événements d'insuffisance cardiaque ou de troubles du rythme cardiaque sont décrits ci-dessous:

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Les données d'une étude sur des patients atteints d'insuffisance hépatique ont montré une augmentation de l'exposition à l'ibrutinib (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour. Il convient de surveiller les patients à la recherche de tout signe de toxicité d'IMBRUVICA et de suivre si nécessaire les recommandations relatives aux ajustements posologiques. L'utilisation d'IMBRUVICA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime. Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée ont été traités au cours des études cliniques menées avec IMBRUVICA. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Veiller à un apport liquidien suffisant et contrôler régulièrement le taux de créatinine sérique. Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

L'utilisation d'IMBRUVICA n'est pas autorisé chez la population pédiatrique. Aucune recommandation posologique ne peut être faite. Les données actuellement disponibles chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B matures sont décrites dans les rubriques «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique».

Prise retardée

Si le patient oublie une dose, il doit prendre celle-ci dès que possible le jour même. Il peut revenir au schéma de prise normal le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.

Mode d'administration

IMBRUVICA doit être pris par voie orale avec un verre d'eau, une fois par jour. La prise doit avoir lieu environ à la même heure chaque jour, mais pas entièrement à jeun. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ne pas casser ou mâcher les comprimés pelliculés. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).

Contre-indications

IMBRUVICA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue (p.ex. réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes) à l'ibrutinib ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Événements hémorragiques

Des cas de saignements, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Ils comprennent des saignements mineurs tels qu'hématomes, épistaxis et pétéchies et des saignements majeurs, tels qu'hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne et hématurie, aux issues occasionnellement fatales.

La warfarine et d'autres antivitamines K ne doivent pas être administrés en même temps qu'IMBRUVICA.

Au cours d'une étude in vitro sur la fonction plaquettaire, il a été observé que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. L'administration concomitante d'anticoagulants ou d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et d'IMBRUVICA augmente le risque de saignements majeur. Ce risque était plus élevé sous anticoagulants que sous inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les risques et les bénéfices du traitement par des anticoagulants ou des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire doivent être évalués lors de leur administration concomitante avec IMBRUVICA. Il convient de surveiller les signes et les symptômes de saignement.

Les compléments alimentaires tels que l'huile de poisson ou les préparations à base de vitamine E doivent être évités.

IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une intervention chirurgicale, selon le type d'intervention et le risque hémorragique.

Les patients atteints de diathèse hémorragique congénitale n'ont pas été évalués.

Leucostase

Des cas isolés de leucostase ont été rapportés sous traitement par IMBRUVICA. Un nombre élevé de cellules malignes circulantes (>400'000/µl) peut constituer un risque accru. Les patients doivent être étroitement surveillés et une suspension du traitement par IMBRUVICA doit être envisagée. Le cas échéant, un traitement de soutien accompagné d'une hydratation et/ou d'une cytoréduction est indiqué.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale a été rapporté sous traitement par IMBRUVICA. Le risque de syndrome de lyse tumorale existe surtout chez les patients présentant une charge tumorale élevée avant le traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures de précaution adéquates doivent être prises.

Rupture splénique

Des cas de rupture splénique ont été rapportés après l'arrêt du traitement par IMBRUVICA. Le statut de la maladie et la taille de la rate devront être soigneusement surveillés (p.ex. examen clinique, échographie) lorsque le traitement par IMBRUVICA est interrompu ou arrêté. Les patients qui développent une douleur abdominale supérieure gauche ou une douleur à la pointe de l'épaule gauche doivent être examinés et un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé.

Infections

Des infections (incluant septicémie, infections bactériennes, virales et mycosiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont nécessité une hospitalisation et ont eu une issue fatale. La plupart des patients ayant présenté une infection d'issue fatale avaient aussi une neutropénie. Les patients doivent être surveillés afin de détecter une fièvre, des tests anormaux de la fonction hépatique, une neutropénie et des infections, et un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré si nécessaire. Une prophylaxie selon les standards thérapeutiques en vigueur doit être envisagée chez les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes.

Après l'administration d'ibrutinib, des cas d'infections mycosiques invasives ont été observés, dont des cas d'aspergillose, de cryptococcose et d'infections à Pneumocystis jiroveci. Certains cas d'infections mycosiques invasives rapportés ont été associés à une issue fatale.

Après l'administration d'ibrutinib, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) dont certains d'issue fatale ont été rapportés chez des patients ayant reçu ou recevant simultanément un traitement immunosuppresseur. Lors du diagnostic différentiel, une LEMP doit être envisagée chez les patients chez lesquels des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux apparaissent ou s'aggravent. En cas de suspicion d'une LEMP, des examens diagnostiques appropriés doivent être réalisés et le traitement doit être interrompu tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. En cas de doute, il convient d'envisager la consultation d'un neurologue et des investigations appropriées permettant le diagnostic de LEMP, comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, une analyse de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien et des examens neurologiques répétés.

Cytopénies

Des cytopénies de grade 3 ou 4 (neutropénie, thrombopénie et anémie), liées au traitement, ont été observées au cours de la prise d'IMBRUVICA. La numération formule sanguine doit être contrôlée tous les mois.

Une anémie de grade 3 ou 4 est survenue chez 10,7% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) et chez 5,9% des patients inclus dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois).

Pneumopathie interstitielle (PI)

Des cas de PI sont survenus au cours du traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout symptôme pulmonaire évoquant une PI. En cas de survenue de tels symptômes, il convient d'interrompre l'administration d'IMBRUVICA et de traiter la PI de manière appropriée. En cas de persistance des symptômes, il convient d'évaluer le rapport bénéfice-risque du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique.

Troubles du rythme cardiaque et insuffisance cardiaque

Une insuffisance cardiaque ou des troubles du rythme cardiaque graves et fatales sont survenus chez des patients ayant été traités par IMBRUVICA (0,48% des patients dans le bras IMBRUVICA des études randomisées et contrôlées). Chez les patients souffrant de maladies cardiaques concomitantes, le risque d'événements, y compris d'événements cardiaques fatales soudains, peut être accru. Une fibrillation auriculaire, un flutter auriculaire, une tachyarythmie ventriculaire et une insuffisance cardiaque ont été décrits chez des patients traités par IMBRUVICA, en particulier chez des patients présentant des infections aiguës ou des facteurs de risque cardiaques incluant une hypertension artérielle, du diabète sucré et des antécédents de troubles du rythme cardiaque.

Une fibrillation auriculaire de tout grade ou de grade 3 ou 4 est survenue chez respectivement 14,7% et 12,0% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) et chez respectivement 5,8% et 3,3% des patients inclus dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois).

Avant de commencer le traitement par IMBRUVICA, une évaluation clinique appropriée des antécédents médicaux du cœur et de la fonction cardiaque doit être effectuée. Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés de près afin de déceler tout signe d'une détérioration clinique de la fonction cardiaque et doivent être pris en charge sur le plan clinique. Chez les patients ayant des problèmes cardiovasculaires, des examens supplémentaires (p.ex. ECG, échocardiogramme) doivent être envisagés. Il convient d'évaluer les risques et les bénéfices du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique. Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe et symptôme d'insuffisance cardiaque pendant le traitement par IMBRUVICA. Dans certains cas, une résolution ou une amélioration de l'insuffisance cardiaque a été observée après l'arrêt ou une réduction de dose d'IMBRUVICA.

Accidents cérébrovasculaires

Des cas d'accidents cérébrovasculaires, d'attaques ischémiques transitoires et d'accidents ischémiques cérébraux y compris des cas de décès ont été annoncés sous utilisation d'ibrutinib en présence ou en absence de fibrillation auriculaire concomitante, avec ou sans hypertension. Dans la plupart des cas, la latence entre l'instauration du traitement par ibrutinib et le début d'affections vasculaires ischémiques centrales était de plusieurs mois (supérieure à 1 mois dans 78% des cas et à 6 mois dans 44% des cas), ce qui souligne la nécessité d'une surveillance régulière des patients (voir «Mises en garde et précautions» – «Troubles du rythme cardiaque» – «Hypertension artérielle» ainsi que «Effets indésirables»).

Cancer cutané non mélanomateux

Des formes non mélanomateuses de cancer cutané sont survenues au cours du traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés afin de déceler la survenue d'un cancer cutané non mélanomateux.

Événements hépatiques

Des cas d'hépatotoxicité, de réactivation d'une hépatite B et des cas d'hépatite E pouvant devenir chroniques sont survenus chez des patients ayant été traités par IMBRUVICA. Une insuffisance hépatique, y compris des événements fatals, est survenue chez des patients ayant été traités par IMBRUVICA. La fonction hépatique et le statut de l'hépatite virale doivent être déterminés avant le traitement par IMBRUVICA. Pendant le traitement, les patients doivent être suivis régulièrement afin de détecter les modifications des paramètres de la fonction hépatique. Si cela est indiqué sur le plan clinique, une mesure de la charge virale et des tests sérologiques de dépistage d'hépatite infectieuse doivent être effectués conformément aux normes médicales locales. Si des événements hépatiques sont diagnostiqués, un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté.

Hypertension artérielle

Une hypertension artérielle est survenue sous traitement par IMBRUVICA. Dans une étude à long terme sur 5 ans menée chez un total de 1178 patients assignés à un traitement par IMBRUVICA à la posologie autorisée, la fréquence de l'hypertension artérielle a augmenté pendant la durée du traitement et le taux de prévalence a été au total de 20,2%. Dans l'ensemble, chez 10,9% des patients, l'hypertension artérielle a été de grade sévère (grade 3) ou même plus élevé.

Une hypertension artérielle de tout grade ou de grade 3 ou 4 est survenue chez respectivement 20,0% et 13,3% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) et chez respectivement 10,3% et 3,7% des patients inclus dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois).

Une hypertension artérielle de tout grade ou de grade 3 ou 4 est survenue chez respectivement 42,0% et 18,8% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude E1912 sur la LLC (exposition médiane: 34,3 mois).

La tension artérielle des patients sous IMBRUVICA doit être régulièrement contrôlée et, si nécessaire, un traitement antihypertenseur doit être initié ou ajusté tout au long du traitement par IMBRUVICA.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Des cas de LHH (dont certains d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. La LHH est un syndrome d'activation immunitaire pathologique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, caractérisé par des signes cliniques et symptômes d'inflammation systémique extrême. La LHH est caractérisée par de la fièvre, une hépatosplénomégalie, une hypertriglycéridémie, un taux élevé de ferritine sérique et des cytopénies. Les patients doivent être informés des symptômes de la LHH. Les patients qui développent des manifestations précoces d'activation immunitaire pathologique doivent être examinés immédiatement, et un diagnostic de LHH doit être envisagé.

Utilisation pendant la grossesse et la période d'allaitement

Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable (voir «Grossesse, Allaitement»).

Excipients

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'ibrutinib est principalement métabolisé par l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4).

Effet de l'ibrutinib sur le métabolisme d'autres médicaments

Des études in vitro ont montré que l'ibrutinib est un inhibiteur faible réversible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, mais que celui-ci ne développe pas d'effet inhibiteur du CYP450 en fonction du temps. Sur la base d'un essai de simulation, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Le métabolite dihydrodiol de l'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. L'ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous les deux des inducteurs faibles des CYP1A2, CYP2B6 et/ou du CYP3A4 in vitro. Toutefois, au cours d'une étude d'interactions médicamenteuses chez des patients atteints d'affections malignes à cellules B, une dose unique de 560 mg d'ibrutinib n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au midazolam, un substrat du CYP3A4. Dans le cadre de la même étude, un traitement de 2 semaines par 560 mg d'ibrutinib par jour n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), sur le midazolam, un substrat du CYP3A4, ou sur le bupropion, un substrat du CYP2B6.

Des études in vitro ont indiqué que l'ibrutinib n'est pas un substrat de la P-gp, ni d'autres systèmes de transport importants à l'exception de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des substrats de la P-gp. L'ibrutinib est un inhibiteur faible de la P-gp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). L'ibrutinib ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses systémiques avec des substrats de la P-gp. En l'absence de données cliniques, on ne peut toutefois exclure que l'ibrutinib puisse inhiber la P-gp intestinale et la BCRP après administration à doses thérapeutiques. Pour minimiser une interaction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP ayant une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA. Il est aussi possible que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur systémique sur la BCRP et augmente ainsi l'exposition à des médicaments à efflux hépatique sous l'influence de la BCRP, comme par exemple la rosuvastatine.

Effet d'autres médicaments sur IMBRUVICA

Substances pouvant augmenter la concentration plasmatique d'ibrutinib (inhibiteurs du CYP3A)

L'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A peut augmenter l'exposition à l'ibrutinib. L'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit donc être évitée.

Inhibiteurs puissants du CYP3A

L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (C_max et AUC_0-last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration concomitante de voriconazole a augmenté la C_max d'un facteur 6,7 et l'AUC d'un facteur 5,7. Le voriconazole et le posaconazole (selon les résultats de simulations) peuvent être utilisés simultanément à IMBRUVICA après évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques et conformément aux recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous. Il convient d'éviter tous les autres inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat). Si le bénéfice est supérieur aux risques et si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être temporairement interrompu (pendant 7 jours ou moins) ou la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur (voir les recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous).

Inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A

Chez les patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration simultanée de l'inhibiteur modéré du CYP3A érythromycine a augmenté la C_max d'un facteur 3,4, et l'AUC d'un facteur 3,0. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A (p.ex. fluconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone) est indiquée, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite conformément au tableau ci-dessous.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association avec des inhibiteurs faibles.

Éviter le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant le traitement par IMBRUVICA, car ils contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les ajustements posologiques suivants sont recommandés:

Après l'interruption d'un traitement par l'inhibiteur du CYP3A, continuer avec la posologie précédente d'IMBRUVICA (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Substances pouvant diminuer la concentration plasmatique d'ibrutinib (inducteurs du CYP3A)

Chez 18 sujets sains et à jeun, l'utilisation concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition (C_max et AUC) à l'ibrutinib de respectivement 92 et de 90%.

Les inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et millepertuis) doivent donc être évités. Envisager l'utilisation d'autres principes actifs entraînant une plus faible induction du CYP3A.

La solubilité de l'ibrutinib est dépendante du pH et plus faible à un pH élevé. Après administration d'une dose unique de 560 mg d'ibrutinib, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) pour l'AUC_0-24, l'AUC_last et la C_max étaient respectivement de 83% (68-102%), 92% (78-110%) et 38% (26-53%) chez des sujets sains à jeun ayant pris 40 mg d'oméprazole une fois par jour pendant 5 jours, par rapport aux patients traités par l'ibrutinib seul. Ces modifications de l'exposition à l'ibrutinib ne sont pas cliniquement pertinentes.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études cliniques adéquates et suffisamment contrôlées avec IMBRUVICA chez la femme enceinte. Des observations issues d'expérimentations animales indiquent qu'IMBRUVICA peut porter atteinte au fœtus en cas d'administration chez la femme enceinte (voir «Données précliniques»).

IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable pendant la prise d'IMBRUVICA. Une grossesse doit être évitée pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 1 mois après celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). On ignore quel délai doit être respecté après la fin du traitement par IMBRUVICA avant de pouvoir débuter une grossesse en toute sécurité.

Si la patiente débute une grossesse pendant la prise, il convient d'informer celle-ci des risques éventuels encourus par le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain et que l'ibrutinib est associé à un risque éventuel d'événements indésirables sévères chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par IMBRUVICA.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée clinique concernant les effets de l'ibrutinib sur la fertilité chez l'être humain. Les expérimentations animales n'ont montré aucun signe d'altération de la fertilité après l'administration d'ibrutinib (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une fatigue, des vertiges et une asthénie ayant été rapportés chez certains patients ayant pris IMBRUVICA, ces effets doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité:

Le profil de sécurité est basé sur les données poolées de 1'552 patients traités par IMBRUVICA on monothérapie ou en association, dans trois études cliniques de phase 2 et dans sept études de phase 3 randomisées, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.

Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥10%) ont été diarrhée, neutropénie, douleurs musculosquelettiques, éruption cutanée, hémorragie, thrombopénie, nausée, ecchymoses, pyrexie, infections des voies respiratoires supérieures, arthralgies, céphalées, lymphocytose, hypertension artérielle, œdèmes périphériques, constipation, infections cutanées, stomatite, vomissements, pneumonie, crampes musculaires, vertiges, élévation de la créatinine sanguine, hyperuricémie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été neutropénie, lymphocytose, thrombopénie, pneumonie et hypertension artérielle.

Traitement en association

MW en association avec rituximab

Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%, de tout grade), rapportés avec une fréquence supérieure d'au moins 5% dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) par rapport aux études menées avec IMBRUVICA en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois) étaient: réactions liées à la perfusion, arthralgies, hypertension artérielle, asthénie, dyspepsie, fibrillation auriculaire, bronchite, grippe et ecchymoses.

Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%), rapportés avec une fréquence supérieure d'au moins 2% dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) par rapport aux études menées avec IMBRUVICA en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois) étaient: hypertension artérielle, pneumonie, fibrillation auriculaire, anémie et hyponatrémie.

Les effets indésirables de tout grade de cataracte sont survenus chez 6,7% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) et chez 3,4% des patients dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois).

Une flambée (flare) tumorale sous la forme d'une élévation des IgM est survenue chez 8% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW.

Des réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4 ont été observées chez 1% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW.

LLC en association avec rituximab

Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%, de tout grade), rapportés avec une fréquence supérieure d'au moins 5% dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude LLC E1912 (exposition médiane: 34,3 mois) par rapport aux études menées avec IMBRUVICA en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois) étaient: fatigue, augmentation du nombre de lymphocytes, lymphocytose, anémie, douleurs musculosquelettiques, diminution des plaquettes, thrombopénie, neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles, diarrhée, éruption cutanée, myalgie, hypertension artérielle, l'éruption maculo-papuleuse, arthralgies, céphalées, nausée, hémorragie, élévation de la créatinine sanguine, hématomes, contusion, toux et bilirubine sanguine augmentée.

Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%), rapportés avec une fréquence supérieure d'au moins 2% dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude LLC E1912 (exposition médiane: 34,3 mois) par rapport aux études menées avec IMBRUVICA en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois) étaient: lymphocytose, augmentation du nombre de lymphocytes, neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles, hypertension artérielle, leucocytose, diminution du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de leucocytes, arthralgies et douleurs musculosquelettiques.

Une hypertension artérielle de tout grade ou de grade 3/4 est survenue chez respectivement 42,0% et 18,8% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude E1912 sur la LLC (exposition médiane: 34,3 mois) et chez 10,3% et 3,7% des patients inclus dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois); une fibrillation auriculaire est survenue chez respectivement 8,0% et 3,1% des patients contre 5,8% et 3,3% des patients et une élévation de la créatinine sanguine a été observée chez respectivement 36,1% et 0,9% des patients contre 4,1% et 0% des patients.

Liste des effets indésirables:

Les effets indésirables apparus chez les patients traités par l'ibrutinib pour des affections malignes à cellules B et les effets indésirables provenant de l'expérience post-commercialisation sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Les effets indésirables apparus chez les patients présentant des affections malignes à cellules B notifiés au cours d'études cliniques ou après la commercialisation étaient:

Infections et infestations

Très fréquents: pneumonie (14%)*^†, infections des voies respiratoires supérieures (20%), infection cutanée (15%)*.

Fréquents: septicémie*^†, infection urinaire, sinusite*.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquents: cancer cutané non mélanomateux*, carcinome basocellulaire, carcinome spinocellulaire.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (38%)*, thrombopénie (32%)*, lymphocytose (19%)*.

Fréquents: neutropénie fébrile, leucocytose.

Rares: syndrome de leucostase.

Affections du système immunitaire

Fréquents: pneumopathie interstitielle*^b†.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hyperuricémie (10%).

Fréquents: hypokaliémie.

Occasionnels: syndrome de lyse tumorale^b.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (19%), vertiges (12%).

Fréquents: neuropathie périphérique*^b.

Occasionnels: accident cérébrovasculaire^†b, attaque ischémique transitoire^b.

Rares: accident ischémique cérébral^†b.

Affections oculaires

Fréquents: vision trouble.

Occasionnels: hémorragie oculaire^a‡.

Affections cardiaques

Fréquents: fibrillation auriculaire, tachyarythmie ventriculaire*^†b, insuffisance cardiaque*^†b.

Affections vasculaires

Très fréquents: hémorragie (32%)*^†, ecchymose (25%)*, hypertension artérielle (18%)*.

Fréquents: épistaxis, pétéchies.

Occasionnels: hématome sous-dural^†.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (42%), vomissements (14%), stomatite (14%)*, nausées (28%), constipation (16%).

Affections hépatobiliaires

Très rares: insuffisance hépatique*^a†.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruptions cutanées (35%)*.

Fréquents: urticaire^b, érythème^b, onychoclasie^b.

Occasionnels: angio-œdème^b, panniculite*^b, dermatoses neutrophiliques*^b, botryomycome.

Rares: syndrome de Stevens-Johnson^a.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgies (20%), crampes musculaires (14%), douleurs musculosquelettiques (37%)*.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: Lésion aiguë du rein^†.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: pyrexie (22%), œdèmes périphériques (18%).

Investigations

Très fréquents: élévation de la créatinine sanguine (11%).

* Inclut plusieurs termes pour ces effets indésirables.

^a Annonces spontanées après la mise sur le marché.

^b Effets indésirables identifiés pour la première fois par des annonces spontanées après la mise sur le marché. La fréquence indiquée repose cependant sur la fréquence observée au cours des études cliniques.

^† Incluant les événements avec issue fatale.

^‡ Associée à une perte de vision dans certains cas.

Arrêt du traitement et réduction de dose liés à des effets indésirables

Sur les 1'552 patients traités par IMBRUVICA pour des affections malignes à cellules B, 6% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement ont inclus pneumonie, fibrillation auriculaire, thrombopénie, hémorragie, neutropénie, éruptions cutanées et arthralgies. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 8% des patients.

Patients âgés

Sur les 1'552 patients traités par IMBRUVICA, 52% étaient âgés de 65 ans ou plus.

Des pneumonies de grade 3 ou plus sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (12% des patients ≥65 ans contre 5% des patients <65 ans) et il en a été de même pour la thrombopénie (12% des patients ≥65 ans contre 6% des patients <65 ans).

Description de certains effets indésirables

Lymphocytose

Après l'instauration du traitement par IMBRUVICA en monothérapie, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients atteints d'une LLC/d'un SLL (66%). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL (intervalle de 0,1 à 104 semaines).

La survenue de lymphocytoses était rare (7% sous IMBRUVICA + BR contre 6% sous placebo + BR) en cas d'administration d'IMBRUVICA en association.

Aucune lymphocytose n'a été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.

Sécurité à long terme

Les données de sécurité du traitement à long terme par IMBRUVICA recueillies sur une période de suivi de 5 ans auprès de 1284 patients (patients atteints de LLC/SLL naïfs de traitement n = 162, patients atteints de LLC/SLL récidivant(e) ou réfractaire n = 646, patients atteints de LCM récidivant ou réfractaire n = 370 et MW n = 106) ont été analysées. La durée médiane de traitement en cas de LLC/SLL était de 51 mois (intervalle: de 0,2 à 98 mois), 70% et 52% des patients ayant respectivement été traités pendant plus de 2 ans et 4 ans. La durée médiane de traitement en cas de LCM était de 11 mois (intervalle: de 0 à 87 mois), 31% et 17% des patients ayant respectivement été traités pendant plus de 2 ans et 4 ans. La durée médiane de traitement en cas de MW était de 47 mois (intervalle: de 0,3 à 61 mois), 78% et 46% des patients ayant respectivement été traités pendant plus de 2 ans et 4 ans. Le profil de sécurité généralement connu des patients ayant reçu IMBRUVICA était cohérent, à l'exception d'une prévalence accrue de l'hypertension; aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié. La prévalence de l'hypertension de grade 3 ou supérieur à 3 était de 4% (année 0 à 1), de 7% (année 1 à 2), de 9% (année 2 à 3), de 9% (année 3 à 4) et de 9% (année 4 à 5). L'incidence globale pour la période de 5 ans était de 11%.

Enfants et adolescents

L'évaluation de la sécurité d'emploi est basée sur les données d'une étude de phase 3 portant sur IMBRUVICA chez des patients pédiatriques et jeunes adultes (âgés de 3 à 19 ans) atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B matures en rechute ou réfractaire (voir rubrique «Efficacité clinique»). Aucun nouvel effet indésirable n'a été observé dans le cadre de cette étude.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les données disponibles sur les effets d'un surdosage d'IMBRUVICA sont limitées. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte au cours de l'étude de phase 1 dans laquelle les patients ont reçu jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1400 mg/jour).

Signes et symptômes

Dans une étude séparée, des augmentations réversibles des enzymes hépatiques [aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)] de degré 4 sont survenues chez l'un des sujets sains ayant reçu une dose de 1680 mg.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique à IMBRUVICA. Les patients ayant pris une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EL01

Mécanisme d'action

L'ibrutinib est une petite molécule inhibant puissamment la tyrosine kinase de Bruton (BTK). L'ibrutinib forme une liaison covalente stable avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du centre actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l'activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et des récepteurs des cytokines. La voie de signalisation du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), le lymphome folliculaire et la LLC à cellules B. La fonction essentielle de la BTK dans la transmission du signal via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies de signalisation nécessaires au transport, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré que l'ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie des cellules B malignes in vivo, ainsi que la migration cellulaire et l'adhésion au substrat des cellules B malignes in vitro.

Pharmacodynamique

La lymphocytose est un effet pharmacodynamique d'IMBRUVICA (voir aussi «Effets indésirables»).

Effets sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque

L'effet de l'ibrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude du QT détaillée, randomisée en double aveugle chez 20 sujets en bonne santé de sexe masculin et féminin versus placebo et contrôles positifs. À une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l'ibrutinib n'a pas induit de prolongation cliniquement pertinente de l'intervalle QTc. La limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral des différences moyennes entre l'ibrutinib et le placebo, ajustées aux valeurs initiales au début de l'étude, était inférieure à 10 ms. Dans la même étude, un raccourcissement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé (-5,3 ms [IC à 90%: -9,4, -1,1] avec une C_max de 719 ng/ml après une dose suprathérapeutique de 1680 mg). La signification clinique de ce raccourcissement de l'intervalle QTc n'est pas connue.

Efficacité clinique

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA), menée chez 111 patients traités, n'ayant encore jamais reçu de bortézomib (n=63) ou prétraités par le bortézomib (n=48, traitement préalable comportant au moins deux cycles de bortézomib). L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 40 à 84 ans), le temps médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle de 1 à 5 traitements), dont 35% ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte dose, 43% un traitement préalable par le bortézomib, 24% un traitement préalable par le lénalidomide et 11% une transplantation de cellules souches. Au moment de la visite de sélection, 39% des patients avaient des tumeurs ≥5 cm (Bulky Disease), 49% un score de risque élevé selon l'index pronostique international simplifié des LCM (MIPI = MCL International Prognostic Index) et 72% une maladie à un stade avancé (atteinte extra-ganglionnaire et/ou médullaire).

IMBRUVICA a été administré à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés de l'International Working Group (IWG) pour les lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le principal critère d'évaluation de cette étude était le taux de réponse globale (ORR = overall response rate). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 69% (avec un taux de réponse complète [CR] de 21% et un taux de réponse partielle [PR] de 48%). La DOR médiane estimée par l'IRC a été de 19,6 mois. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant.

La réponse globale à IMBRUVICA a été indépendante d'un traitement antérieur par le bortézomib et le lénalidomide, du risque/du pronostic sous-jacents, de la présence d'une masse tumorale (Bulky Disease), du sexe ou de l'âge.

La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées également dans une étude ouverte, multicentrique de phase 2 (MCL2001) incluant 120 patients traités, ayant reçu au moins un traitement antérieur par le rituximab et pour lesquels une progression de la maladie avait été documentée après avoir reçu au moins deux cycles de traitement par le bortézomib. L'âge médian était de 68 ans (intervalle 35 à 85 ans) et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle 1 à 8 traitements). Tous les patients avaient reçu un traitement par le rituximab et le bortézomib auparavant. A l'inclusion, 78% des participants avaient une maladie de stade IV.

Une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA a été administrée jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale était évaluée selon des critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Le critère de jugement principal de cette étude était le taux de réponse globale (ORR). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 63% (avec un taux de CR de 21% et un taux de PR de 42%). La DOR médiane estimée par l'IRC était de 14,9 mois.

La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées dans une étude randomisée ouverte, multicentrique de phase 3, incluant 280 patients atteints d'un LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA par voie orale au cours d'un cycle de 21 jours, soit du temsirolimus par voie intraveineuse. Le traitement dans les deux bras était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 34 à 88 ans), 74% étaient des hommes et 87% étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 9 traitements), dont chimiothérapie à forte dose dans 51% des cas, bortézomib dans 18% des cas, lénalidomide dans 5% des cas et greffe de cellules souches dans 24% des cas. À l'inclusion, 53% des patients présentaient une tumeur ≥5 cm (Bulky disease, maladie à forte masse tumorale), 21% présentaient un score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60% avaient une atteinte extra-ganglionnaire et 54% avaient une atteinte médullaire.

La survie sans progression (PFS) évaluée par le comité d'experts indépendants selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 57% chez les patients du bras sous IMBRUVICA par rapport au bras sous temsirolimus. Les résultats d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le tableau ci-dessous.

Principaux critères d'efficacité – Étude MCL3001, étude MCL2001 et étude PCYC-1104-CA

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (SLL)

Patients présentant une LLC/un SLL non traités antérieurement

Principe actif unique

Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d'une LLC/d'un SLL, naïfs de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit un traitement par le chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement de 28 jours pendant douze cycles au maximum, avec la possibilité d'augmenter individuellement les doses jusqu'à 0,8 mg/kg en fonction de la tolérance. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients traités par le chlorambucil pouvaient passer à l'ibrutinib.

L'âge médian était de 73 ans (intervalle: de 65 à 90 ans), 63% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. 91% des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au début de l'étude de 0 ou 1, et 9% avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n = 249) ou un SLL (n = 20). Au début de l'étude, 45% des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35% des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39% avaient une anémie à l'inclusion, 23% avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65% avaient un taux de β2-microglobuline accru >3500 µg/L, 47% avaient une ClCr <60 ml/min et 20% des patients présentaient une délétion 11q, 6% des patients présentaient une délétion 17p/une mutation de la protéine TP53 («tumor protein 53») et 44% des patients présentaient une région de l'IGHV (région variable de chaine lourde d'immunoglobuline) non mutée.

La survie sans progression, évaluée par un comité d'experts indépendants (IRC) selon les critères de IWCLL a montré une diminution statistiquement significative de 84% du risque de décès ou de progression chez les patients du bras sous IMBRUVICA. La PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous ibrutinib, pendant une durée d'observation moyenne de 18 mois; elle était de 19 mois dans le bras sous chlorambucil. Dans le bras sous ibrutinib, des améliorations significatives de l'ORR (82%) ont été rapportées par rapport au bras sous chlorambucil (35%). L'analyse de la survie globale (OS) a montré en outre une diminution statistiquement significative du risque de décès de 84% dans le bras sous Imbruvica. Les résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA sont présentés dans le tableau suivant.

Dans la population en intention de traiter (ITT), une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d'hémoglobine a été observée en faveur de l'ibrutinib versus chlorambucil. Chez les patients présentant une cytopénie à l'inclusion, les améliorations hématologiques suivantes ont été observées sous l'ibrutinib versus chlorambucil: plaquettes 77% versus 43%, hémoglobine 84% versus 45%.

Résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA

Traitement en association

Étude E1912

Une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, ouverte, évaluant la sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA en association avec le rituximab [IR] par rapport à l'immunochimiothérapie standard par la fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab [FCR], a été réalisée chez des patients atteints de LLC/SLL, naïfs de traitement et âgés de 70 ans ou moins. Tous les patients avaient une clairance de la créatinine >40 ml/min au début de l'étude. Les patients présentant une délétion 17p ont été exclus. Les patients (n=529) ont été randomisés selon un rapport de 2:1 afin de recevoir soit IR, soit FCR. IMBRUVICA a été administré à la posologie de 420 mg par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La fludarabine a été administrée à la dose de 25 mg/m² et le cyclophosphamide à la dose de 250 mg/m², respectivement aux jours 1, 2 et 3 des cycles 1 à 6. L'administration du rituximab a été commencée au cycle 2 dans le bras IR et au cycle 1 dans le bras FCR. Sa posologie était de 50 mg/m² le jour 1 du premier cycle, de 325 mg/m² le jour 2 du premier cycle et de 500 mg/m² le jour 1 des 5 cycles suivants, c.-à-d. qu'il y a eu au total 6 cycles. Chaque cycle a duré 28 jours.

L'âge médian était de 58 ans (intervalle de 28 à 70 ans), 67% étaient des hommes et 90% étaient caucasiens. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 – 1 (98%) ou 2 (2%). À l'inclusion, 43% des patients présentaient un stade Rai III ou IV et 59% des patients avaient une LLC/un SLL avec des facteurs de risque élevés (mutation TP53 [6%], délétion 11q [22%] ou IGHV non muté [53%]).

Les résultats d'efficacité observés dans l'étude E1912 après une durée médiane d'observation de 37 mois figurent dans le tableau ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude E1912

Après une durée médiane d'observation de 36,6 mois, la survie globale médiane n'a pas été atteinte, 14 cas de décès au total ayant été observés: 4 (1%) dans le bras IR et 10 (6%) dans le bras FCR (HR: 0,17 [IC à 95% (0,05; 0,54)]).

Le HR de la PFS (survie sans progression, progress-free survival) était de 0,23 [IC à 95% (0,13; 0,42)] dans la population avec IGHV non muté et de 0,74 [IC à 95% (0,28 -1,99)] dans la population avec IGHV muté.

Patients présentant une LLC/un SLL, ayant reçu au moins un traitement antérieur

Principe actif unique

PCYC-1112-CA

Une étude de phase 3 randomisée, multicentrique, ouverte comparant IMBRUVICA à l'ofatumumab a été menée chez des patients atteints de LLC/SLL. Les patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1, afin de recevoir soit 420 mg d'IMBRUVICA par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, soit de l'ofatumumab jusqu'à la prise de 12 doses (300/2000 mg). L'âge moyen était de 67 ans (intervalle de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes et 90% d'origine caucasienne. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre moyen de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 13 traitements). Au début du traitement, 58% des patients avaient au moins une tumeur de taille ≥5 cm. 32% des patients avaient une délétion 17p (50% des patients ayant une délétion 17p/une mutation TP53), 24% une délétion 11q et 47% des patients avaient une IGHV non mutée.

Un comité d'examen indépendant (IRC) a analysé la survie sans progression (progression free survival, PFS) selon les critères IWCLL et a montré une réduction statistiquement significative du risque de mortalité ou de progression, de 78%, chez les patients du bras sous IMBRUVICA. L'analyse de la survie globale (overall survival, OS) a montré, chez les patients du bras sous IMBRUVICA, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité, de 57%. Les données d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont résumées dans le tableau suivant.

Traitement en association

Étude CLL3001

La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients traités préalablement et présentant une LLC/un SLL ont été en outre examinées dans une étude randomisée, multicentrique en double aveugle de phase 3, avec IMBRUVICA en association avec BR par rapport à un placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n = 578) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec BR jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Tous les patients recevaient BR pendant six cycles de 28 jours au maximum. La bendamustine était administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes à une posologie de 70 mg/m² aux jours 2 et 3 du premier cycle et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6, jusqu'à 6 cycles. Le rituximab était administré à une posologie de 375 mg/m² au jour 1 du premier cycle et à une posologie de 500 mg/m² au jour 1 des cycles 2 à 6. Nonante patients issus du bras recevant le placebo et BR passèrent à un traitement par IMBRUVICA après l'estimation de la progression de la maladie faite par l'IRC. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 31 à 86 ans), 66% étaient des hommes et 91% caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 au début de l'étude. L'intervalle médian écoulé depuis le diagnostic était de 5,9 ans et le nombre médian de traitements préalables était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, 56% des patients présentaient au moins une tumeur > 5 cm et 26% une délétion 11q.

La survie sans progression (PFS) estimée par l'IRC selon les critères IWCLL a montré une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 80%. Les résultats d'efficacité issus de l'étude CLL3001 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Principales évaluations de l'efficacité – Étude CLL3001 et étude PCYC-1112-CA

LLC/SLL avec délétion 17p

127 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1112-CA. L'âge médian était de 67 ans (intervalle de 30 à 84 ans), 62% étaient des hommes et 88% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes examinés, y compris chez les patients porteurs ou non d'une délétion 17p (facteur de stratification préétabli). 144 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1117-CA. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 36 à 89 ans), 67% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants, excepté pour l'un d'entre eux. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. Les résultats d'efficacité chez les patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p sont rassemblés dans les tableaux suivants.

Principales évaluations de l'efficacité – Étude PCYC-1112-CA (participants porteurs d'une del17p) et étude PCYC-1117-CA

Maladie de Waldenström

Principe actif unique

Étude PCYC-118E

La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints de MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM) ont été évaluées dans le cadre d'une étude ouverte, multicentrique, à un bras, menée chez 63 patients précédemment traités. L'âge médian des patients était de 63 ans (intervalle: de 44 à 86 ans), 76% étaient des hommes et 95% étaient caucasiens. Tous les patients présentaient au début de l'étude un indice de performance ECOG de 0 ou de 1. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, le taux sérique médian d'IgM était de 3,5 g/dl et 60% des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤11 g/dl).

IMBRUVICA a été administré à la posologie de 420 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation primaire de cette étude était l'ORR évaluée par l'investigateur. L'ORR et la DOR ont été évalués sur la base des critères du 3^e workshop international sur la maladie de Waldenström. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant, conformément à l'IRC.

Taux de réponse global (ORR) et durée de la réponse (DOR) chez des patients atteints de MW, évalués par un comité d'experts indépendants (Indepentent Review Committee, IRC)

IC = intervalle de confiance; NR = non atteint (Not Reached); MR = réponse mineure (Minor Response); PR = réponse partielle (Partial Response); VGPR = très bonne réponse partielle (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR

Durée médiane d'observation de l'étude = 14,8 mois

Traitement en association

Étude PCYC-1127-CA

Une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle de phase 3, menée auprès de patients atteints d'une MW symptomatique non traitée ou préalablement traitée et nécessitant un traitement, a évalué IMBRUVICA en association avec le rituximab par rapport à un placebo en association avec le rituximab (PCYC-1127-CA). Les patients (n=150) ont été randomisés dans une proportion de 1:1 afin de recevoir 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec le rituximab, jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le rituximab a été administré une fois par semaine à la posologie de 375 mg/m² pendant 4 semaines consécutives (semaines 1–4), suivie d'un deuxième cycle de rituximab administré une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives (semaines 17–20).

Les patients présentant un nombre de thrombocytes < 50 000 cellules/mm³, un TP/INR > 1,5 × LSN, des troubles hémorragiques, une clairance de la créatinine < 30 ml/min et une atteinte du SNC liée à la WM ont été exclus de cette étude.

L'âge médian était de 69 ans (intervalle: de 36 à 89 ans), 66% étaient des hommes et 79% étaient caucasiens. Au début de l'étude, 93% des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et 7% un indice de performance ECOG de 2. 45% des patients étaient naïfs de traitement et 55% avaient reçu un traitement préalable. Le délai médian depuis le diagnostic était de 52,6 mois (patients naïfs de traitement: 6,5 mois; patients préalablement traités: 94,3 mois). Chez les patients préalablement traités, le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: de 1 à 6 traitements). Au début de l'étude, le taux médian d'IgM sérique était de 3,2 g/dl (intervalle: de 0,6 à 8,3 g/dl) et 63% des patients avaient une anémie (hémoglobine ≤11 g/dl). La mutation L265P du gène MYD88 était présente chez 77% des patients, absente chez 13% des patients et le statut de cette mutation n'a pas pu être déterminé chez 9% des patients.

Dans le bras IMBRUVICA+rituximab, le score IPSS-MW au début de l'étude était faible chez 20% des patients, intermédiaire chez 44% de patients et élevé chez 36% des patients. Dans le bras placebo+rituximab, le score IPSS-MW au début de l'étude était faible chez 22,7% des patients, intermédiaire chez 37,3% des patients et élevé chez 40% des patients.

Les résultats d'efficacité évalués par un IRC au moment de l'analyse finale de l'étude PCYC-1127-CA figurent dans le tableau suivant, pour une durée médiane d'observation de 50 mois.

Résultats d'efficacité de l'étude PCYC-1127-CA

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi, l'efficacité et la pharmacocinétique d'IMBRUVICA chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B matures en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3 en deux parties, multicentrique, en ouvert (LYM3003) portant sur IMBRUVICA en association avec un schéma contenant rituximab, ifosfamide, carboplatine, étoposide et dexaméthasone (RICE) ou un schéma contenant rituximab, vincristine, ifosfamide, carboplatine, idarubicine et dexaméthasone (RVICI) en tant que traitement de fond.

La partie 1 de l'étude (21 patients âgés de 3 à 17 ans) a évalué la dose à utiliser dans la partie 2 (51 patients âgés de 3 à 19 ans) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Dans la partie 2, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir IMBRUVICA à hauteur de 440 mg/m² une fois par jour (patients âgés de moins de 12 ans) ou de 329 mg/m² (patients âgés de 12 ans et plus) avec un traitement de fond ou le traitement de fond seul jusqu'à l'achèvement de 3 cycles de traitement, une greffe, la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La supériorité du critère principal d'évaluation de la survie sans événement (SSE) n'a pas été démontrée, ce qui suggère l'absence de bénéfice supplémentaire de l'ajout de l'ibrutinib au schéma RICE ou RVICI (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, l'ibrutinib est rapidement absorbé et le T_max médian est de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue était de 2,9% (IC à 90% = 2,1–3,9) à jeun (n=8) et a doublé en cas de prise pendant un repas. La pharmacocinétique de l'ibrutinib ne présente pas de différences significatives entre les patients atteints de différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à l'ibrutinib augmente de manière proportionnelle à la dose jusqu'à la prise par voie orale de 840 mg. L'AUC à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) observée chez les patients recevant 560 mg est de 953 ± 705 ng × h/ml et celle observée chez les patients recevant 420 mg de 680 ± 517 ng × h/ml. L'administration d'ibrutinib à jeun entraîne une exposition d'environ 60% (AUC_last) par rapport aux valeurs 30 minutes avant, 30 minutes après (prise avec un repas) ou deux heures après un petit-déjeuner riche en graisses.

Distribution

La liaison réversible de l'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines a été de 97,3% in vitro. Entre 50 et 1000 ng/ml, la liaison a été indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_d,ss) est de 683 l et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (V_d,ss/F) est d'environ 10'000 l.

Métabolisme

L'ibrutinib est essentiellement métabolisé par l'enzyme CYP3A du cytochrome P450 en son métabolite principal, le dihydrodiol, dont l'activité inhibitrice sur la BTK est environ quinze fois plus faible que celle de l'ibrutinib. L'exposition systémique au métabolite dihydrodiol à l'état d'équilibre est comparable à l'exposition à la substance de départ à l'état d'équilibre.

Des études in vitro ont montré que le CYP2D6 participe à moins de 2% au métabolisme oxydatif de l'ibrutinib. Dans l'étude de bilan de masse chez l'être humain, des volontaires ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ont en outre présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui des métaboliseurs extensifs. Aucune précaution n'est donc nécessaire chez les patients ayant des génotypes CYP2D6 différents.

Élimination

La clairance intraveineuse après prise à jeun est de 62 l/h contre 76 l/h lors de prise avec un repas. En corrélation avec le fort effet de premier passage, la clairance orale apparente après prise à jeun atteint 2000 l/h versus 1000 l/h en cas de prise avec un repas. La demi-vie de l'ibrutinib est de 4 à 6 heures.

Après une administration orale unique d'ibrutinib radiomarqué au ¹⁴C à des sujets sains, environ 90% de la radioactivité ont été éliminés en l'espace de 168 heures, la majeure partie (80%) ayant été éliminée par les fèces et moins de 10% par l'urine. L'ibrutinib inchangé a représenté environ 1% du produit radiomarqué excrété dans les fèces et n'a pas été retrouvé dans l'urine; le reste de la dose a été éliminé sous forme de métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUC_last de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n=10; Child Pugh B) et sévère (n=8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUC_last,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans les groupes témoins respectifs constitués de sujets sains.

Troubles de la fonction rénale

L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime; <10% de la dose sont éliminés par l'urine sous forme de métabolites. Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée à ce jour chez des patients insuffisants rénaux. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés.

Patients âgés

Les études de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge n'a pas d'influence significative sur la clairance de l'ibrutinib de la circulation.

Enfants et adolescents

Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition à l'ibrutinib chez des enfants atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B matures en rechute ou réfractaire, âgés de 12 ans et plus recevant une dose quotidienne de 329 mg/m², et chez ceux âgés de 3 ans à moins de 12 ans recevant une dose quotidienne de 440 mg/m², se situait généralement dans la plage des expositions observées chez les patients adultes recevant une dose quotidienne de 560 mg.

Données précliniques

Les événements indésirables suivants ont été observés dans des études d'une durée allant jusqu'à 13 semaines chez des rats et des chiens. L'ibrutinib a entraîné des effets gastro-intestinaux (selles molles/diarrhée et/ou inflammation) chez le rat à la dose équivalente chez l'humain (HED) ≥16 mg/kg/jour et chez le chien à la HED ≥32 mg/kg/jour. En outre, il a provoqué des effets sur le tissu lymphoïde (déplétion lymphoïde) chez le rat à la HED ≥28 mg/kg/jour et chez le chien à la HED ≥32 mg/kg/jour. Une atrophie des cellules acineuses du pancréas a été observée chez le rat à la HED ≥6 mg/kg/jour. Une diminution minime de la masse osseuse trabéculaire et corticale a également été observée chez des rats ayant reçu pendant 13 semaines la HED ≥16 mg/kg/jour. La pertinence chez l'humain des lésions cornéennes (dystrophie avec une marge de sécurité ≥12 se rapportant à l'exposition systémique (AUC) à une dose de 560 mg/jour) observées dans deux études menées chez le chien avec des doses élevées n'est pas connue. Toutes les observations notables faites chez le rat et le chien ont régressé complètement ou partiellement après des périodes de récupération de 6 à 13 semaines.

Les effets sur le système immunitaire observés au cours des études de toxicité après administration répétée sont probablement d'origine pharmacologique. Une diminution dose-dépendante de la réponse humorale (réponse anticorps à une stimulation immunitaire) a été constatée (low-observed effect level, LOEL; 10 mg/kg/jour = HED de 1,6 mg/kg/jour). À des doses systémiques toxiques >100 mg/kg/jour (HED >16 mg/kg/jour), accompagnées chez le rat d'une perte de poids et de signes cliniques d'une réaction au stress, une déplétion lymphoïde a été observée. L'exposition systémique (AUC) mesurée pour le LOEL correspond à celle mesurée chez les patients traités par 560 mg d'ibrutinib par jour.

Mutagénicité

L'ibrutinib n'a pas présenté de propriétés génotoxiques dans les tests sur des bactéries, des cellules de mammifères ou des souris.

Carcinogénicité

L'ibrutinib n'a pas été carcinogène au cours d'une étude de 6 mois chez des souris transgéniques (Tg.rasH2) à des doses orales allant jusqu'à 2000 mg/kg/jour (correspond à une exposition environ 23 fois (animaux mâles) et 37 fois (animaux femelles) supérieure à celle observée lors de l'administration d'une dose de 560 mg par jour chez l'être humain).

Toxicité sur la reproduction

L'effet de l'ibrutinib sur le développement embryo-fœtal a été évalué après l'administration de doses orales de 10, 40 et 80 mg/kg/jour à des rates gravides. À la dose de 80 mg/kg/jour (environ 14 fois l'AUC de l'ibrutinib et 9,5 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (du cœur et des gros vaisseaux). À la dose de ≥40 mg/kg/jour (environ 5,6 fois l'AUC de l'ibrutinib et 4,0 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une réduction du poids fœtal.

L'ibrutinib a été en outre administré à des doses de 5, 15 et 45 mg/kg/jour par voie orale à des lapines gravides pendant la phase d'organogenèse. À des doses de 15 mg/kg/jour ou supérieures, l'ibrutinib a provoqué des malformations squelettiques (fusion des sternèbres); à la dose de 45 mg/kg/jour, l'ibrutinib était associé à une augmentation des pertes post-implantatoires. Chez les lapins, l'ibrutinib a provoqué des malformations à une dose de 15 mg/kg/jour (correspondant environ au double de l'exposition (AUC) chez les patients présentant un LCM sous 560 mg/jour de l'ibrutinib ou à 2,8 fois l'exposition des patients présentant une LLC ou une MW sous 420 mg/jour de l'ibrutinib).

Chez les rats mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité et les performances reproductrices n'a été observé jusqu'à la dose maximale testée de 100 mg/kg/jour [dose équivalente humaine (DEH): 16 mg/kg/jour]. Chez les rats mâles et femelles, la marge d'exposition (MOE, Margin of Exposure) liée à la valeur de l'AUC était, à cette posologie, 6 à 22 fois supérieure à l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant un LCM et 8 à 30 fois supérieure à l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant une LLC ou une MW (valeurs de la MOE extrapolées à partir d'une étude de toxicité de 13 semaines menée chez le rat).

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver les comprimés pelliculés au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

67109 (Swissmedic).

Présentation

IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés: 28. [A]

IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés: 28. [A]

IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés: 28. [A]

IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés: 28. [A]

Les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA sont disponibles dans des plaquettes alvéolées en chlorure de polyvinyle (PVC) recouvertes d'un film en polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE)/aluminium.

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Janvier 2024