Rebalance® Rx comprimés pelliculés

Zeller Medical AG

Médicament phytothérapeutique

Composition

Principes actifs

Extrait sec quantifié de millepertuis (Hypericum perforatum L., herba), correspondant à 0.10 - 0.30% d'hypéricine totale (calculé en tant qu'hypéricine) et au maximum à 0.2% d'hyperforine, relation drogue-extrait 4-7:1, solvant éthanol 57.9% (V/V).

Excipients

Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (corresp. à 3.24 mg de sodium), Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Macrogolum 6'000, Titanii dioxidum (E 171), Acidum stearicum, Macrogolum 20'000, Ferri (III) oxidum rubrum (E 172).

Ce médicament contient env. 120 mg d'hydrates de carbone digestibles par dose simple. Le médicament convient aux diabétiques.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé contient 500 mg d'extrait sec quantifié de millepertuis correspondant à 0.5 – 1.5 mg d'hypéricine totale (calculé en tant que hypéricine) et au maximum à 1 mg d'hyperforine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de courte durée des symptômes d'un épisode dépressif léger à modéré (ICD 10: F32.0 et F32.1).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes dès 18 ans: 1 comprimé pelliculé par jour (matin ou soir), sans le mâcher de préférence pendant ou après le repas avec un peu de liquide.

La sécurité et l'efficacité de Rebalance Rx pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies.

La dose maximale recommandée est de 500 mg et ne doit pas être dépassée, ceci afin de garantir un risque minimum d'interactions avec d'autres médicaments.

Durée du traitement

L'efficacité des préparations de millepertuis augmente progressivement. Dès lors, Rebalance Rx doit être administré pendant au moins 14 jours. Une durée minimale de traitement de 4 à 6 semaines est conseillée. Un traitement d'une durée supérieure est possible sur prescription médicale.

Instructions posologiques particulières

Bien qu'on utilise depuis de nombreuses années des extraits de millepertuis, il n'existe aucune étude clinique ayant inclus des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. C'est pourquoi Rebalance Rx doit être utilisé avec prudence chez ces patients et uniquement sous contrôle médical.

Patients âgés

Pour les patients âgés, il convient d'utiliser la même posologie que pour les adultes.

Contre-indications

Rebalance Rx ne doit pas être pris dans les cas suivants:

Rebalance Rx ne doit pas être pris en même temps que les médicaments suivants:

Pour les détails, voir sous «Interactions».

Mises en garde et précautions

Comme pour tout médicament utilisé pour le traitement des épisodes dépressifs, le risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide peut être augmenté lors de la prise de Rebalance Rx.

Précautions

La prise de Rebalance Rx doit être interrompue au moins 5 jours avant une opération prévue. Après l'opération, Rebalance Rx ne doit pas être repris sans l'avis du médecin.

Dans de très rares cas et avant tout chez les personnes à la peau claire, des réactions cutanées de type coups de soleil ainsi que des réactions touchant les yeux sont possibles lorsque la prise des préparations de millepertuis est suivie d'une exposition à la lumière du soleil. Interrompre le traitement si de tels symptômes se manifestent. En conséquence, il faut se protéger la peau et les yeux d'une exposition importante au soleil pendant un traitement par Rebalance Rx.

Les préparations à base de millepertuis doivent être administrées avec prudence avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou autres médicaments sérotoninergiques, car des effets indésirables (syndrome sérotoninergique) peuvent se développer dans de très rares de cas. Pour les détails, voir sous «Interactions».

Rebalance Rx contient de la croscarmellose sodique. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Selon les données au sujet des interactions, les extraits de millepertuis à haute teneur en hyperforine provoquent une induction du cytochrome P450 (en particulier CYP3A4) d'une part et des protéines de transport d'autre part (P-glycoprotéine par ex. dans le cas de la digoxine). Cela peut provoquer une diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité thérapeutique d'une série de médicaments administrés simultanément ainsi qu'à des conséquences potentiellement graves surtout dans le cas des substances avec une fenêtre thérapeutique étroite. Pour l'extrait de millepertuis Ze 117 à faible teneur en hyperforine contenu dans Rebalance Rx, 3 études cliniques sur les interactions ont cependant pu démontrer que la pharmacocinétique de 10 substances médicamenteuses métabolisées par le système de cytochromes P450 ou transportées par la glycoprotéine P n'est pas modifiée de manière cliniquement significative (voir sous «Contre-indications» et «Propriétés/Effets»).

On ne saurait toutefois exclure des interactions possibles avec des substances qui ne sont pas métabolisées ou transportées selon les voies examinées dans les 3 études sur les interactions.

Interactions pharmacodynamiques

Antidépresseurs et autres substances sérotoninergiques (comme la buspirone, l'amitriptyline, la nortriptyline, le citalopram, l'escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, les triptans, la néfazodone, la duloxétine, la venlafaxine, le L-tryptophane, le lithium, le tramadol, le linézolide etc.)

Les préparations à base de millepertuis doivent être administrées avec prudence et sous contrôle régulier avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou autres médicaments sérotoninergiques. Des cas très rares d'effets indésirables (syndrome sérotoninergique) avec dystonie neurovégétative (comme par ex. sueurs, tachycardie, diarrhée, fièvre), altérations psychiques (agitation, confusion) et motrices (tremblement, myoclonie) peuvent se présenter.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les quelques expérimentations animales menées n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire et le développement fœtal et/ou le développement post-natal. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas non plus si les composants de Rebalance Rx passent dans le lait.

Le médecin décidera s'il convient ou non d'utiliser le produit pendant la grossesse et la période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune influence sur l'aptitude à la conduite de véhicules et sur les compétences à utiliser des machines due au Rebalance Rx n'a été observée dans une étude réalisée chez 19 volontaires sains.

Pourtant les capacités de réaction, l'aptitude à la conduite et les compétences à utiliser des machines peuvent, de manière générale, être diminuées du fait de la maladie sous-jacente, ainsi qu'en corrélation avec les effets indésirables décrits.

La décision pour le traitement appartient, dans des cas isolés, au médecin traitant.

Effets indésirables

La fréquence est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).

Affections du système nerveux:

Fréquents: céphalée.

Occasionnels: sensation vertigineuse.

Affections psychiatriques:

Occasionnels: impatiences.

Troubles généraux:

Fréquents: asthénie.

Occasionnels: fatigue.

Affections gastro-intestinales:

Fréquents: affections gastro-intestinales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquents: hyperhidrose.

Occasionnels: réaction allergique cutanée.

Rares: réaction de photosensibilité.

En cas de réactions cutanées indésirables apparaissent, il faut arrêter la prise des comprimés pelliculés et faire examiner les symptômes par un médecin.

Affections oculaires:

Dans la littérature, des réactions indésirables au niveau des yeux ont été associées à l'administration de préparations à base de millepertuis lors d'une exposition simultanée au soleil. En cas de réactions oculaires indésirables apparaissent, il faut arrêter la prise des comprimés pelliculés et faire examiner les symptômes par un médecin.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Jusqu'à ce jour, un cas de toxicité avec crises convulsives et confusion dû à un surdosage est connu. On peut admettre qu'un important surdosage pourrait intensifier les effets indésirables décrits ci-dessus. De plus, il faut tenir compte d'une sensibilité accrue à la lumière. Dans ce cas, une exposition de la peau et des yeux au soleil ou à toute autre source de rayonnement UV (solarium) devrait être évitée pendant une période d'environ 1-2 semaines.

Propriétés/Effets

Code ATC

N06AX25

Millepertuis, antidépresseur phytothérapeutique

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action n'est pas encore élucidé. Les résultats de l'expérimentation animale laissent supposer que l'efficacité clinique repose sur une inhibition de la recapture des neurotransmetteurs du groupe des monoamines (noradrénaline, sérotonine et dopamine) dans les neurones présynaptiques. Des expériences réalisées sur des cellules ont en outre révélé une régulation négative des récepteurs bêta-adrénergiques centraux. L'effet est attribué à l'augmentation de la concentration du neurotransmetteur dans la fente synaptique, ainsi qu'à l'effet modulateur du neurotransmetteur au niveau de la membrane post-synaptique.

Pharmacodynamique

Aucune étude n'a été effectuée.

Efficacité clinique

Une étude multicentrique, contrôlée contre placebo, en double aveugle, randomisée, à deux bras, incluant 162 patients, a porté sur l'efficacité et la sécurité du principe actif Ze 117 (2 x 250 mg/jour) dans le traitement d'épisodes dépressifs légers et moyens (CIM-10/F32.0 et F32.1) par rapport au placebo. Le score HAMD-21 (Hamilton Score of Depression) devait être entre 16 et 24 points en début d'étude. Ce score a diminué dans le groupe sous principe actif (Ze 117; n = 81 patients) pour passer d'un score moyen de 20.13 points (intervalle de confiance à 95% (IC): 19.50 - 20.76 points) à 10.53 points (IC à 95%: 9.28 - 11.78 points) et dans le groupe sous placebo (n = 81 patients) de 18.76 points (IC à 95%: 17.88 - 19.45 points) à 17.89 points (IC à 95%: 16.51 - 19.28 points) (p <0.0001). Dans le groupe sous principe actif, les taux de répondeurs étaient de 56%, et de 15% dans le groupe sous placebo.

Ainsi, tant concernant la baisse du score HAMD que concernant le taux de répondeurs, le Ze 117 a montré une supériorité statistiquement significative et cliniquement pertinente par rapport au placebo. Concernant la sécurité, le groupe sous Ze 117 a présenté un taux d'effets indésirables comparable à celui du groupe sous placebo (Ze 117: n = 6 (7.4%) et placebo: n = 5 (6.2%)).

Une étude multicentrique, contrôlée, randomisée, en double aveugle, à deux bras, incluant 240 patients souffrant d'épisodes dépressifs légers et moyens (CIM-10/F32.0 et F32.1) a comparé l'efficacité et la sécurité du Ze 117 (2 x 250 mg/jour) à celles de l'ISRS fluoxétine (20 mg/jour) pendant 6 semaines. Le score HAMD-21 (Hamilton Score of Depression) devait être entre 16 et 24 points en début d'étude et il a baissé, de valeurs initiales presque identiques, de 19.6 à 11.5 dans le groupe sous Ze 117 (n = 126 patients) et de 19.5 à 12.2 dans le groupe sous fluoxétine (n = 114 patients). Ainsi, dans le cadre de cette étude, l'extrait Ze 117 a présenté une efficacité comparable à celle de la fluoxétine (non-infériorité; p = 0.09). Mais dans le groupe sous Ze 117, les taux de répondeurs étaient significativement plus élevés avec 60% vs 40% dans le groupe sous fluoxétine (p = 0.005). Le profil de tolérance du Ze 117 s'est lui aussi montré plus favorable que celui de la fluoxétine. Dans le groupe sous Ze 117, 14% des patients ont présenté des effets indésirables (28% des cas ayant un lien possible avec le médicament à l'étude) contre 25% des patients avec des effets indésirables dans le groupe sous fluoxétine (72% des cas ayant un lien possible avec le médicament à l'étude) (p <0.01).

Une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, à deux bras, incluant 324 patients a porté sur l'efficacité et la sécurité du principe actif Ze 117 (2 x 250 mg/jour; n = 157) dans le traitement d'épisodes dépressifs légers et moyens (CIM-10/F32.0/1 et F33.0/1) par rapport à celles de l'antidépresseur tricyclique imipramine (150 mg/jour; n = 167). Partant de valeurs initiales presque identiques de 22.4 points (Ze 117) et de 22.1 points (imipramine), le score HAMD-17 (Hamilton Score of Depression) a baissé pour passer à 12.0 points (Ze 117) et à 12.75 points (imipramine). Ainsi, l'extrait Ze 117 a présenté une efficacité statistiquement comparable à celle de l'imipramine (p = 0.20) pour des taux de répondeurs également comparables (43% dans le groupe sous Ze 117 et 40% dans le groupe sous imipramine).

Concernant la sécurité, 39% des patients du groupe sous Ze 117 ont présenté des effets indésirables contre 63% des patients dans le groupe sous imipramine.

Informations complémentaires

Étude clinique sur les interactions d'un cocktail composé de 7 substances médicamenteuses avec le cytochrome P450 et la glycoprotéine P:

Les influences sur 7 substances médicamenteuses ont été étudiées chez 20 sujets dans le cadre d'une étude clinique portant sur les interactions de l'extrait de millepertuis Ze 117 à faible teneur en hyperforine contenu dans les comprimés pelliculés Rebalance Rx. L'administration d'extrait de millepertuis Ze 117 associé à un cocktail composé de caféine 50 mg (CYP1A2), de bupropion·HCl 75 mg (CYP2B6), de flurbiprofène 10 mg (CYP2C9), d'oméprazole 10 mg (CYP2C19), de dextrométhorphane 10 mg (CYP2D6), de midazolam 1 mg (CYP3A4) et de fexofénadine 25 mg (glycoprotéine P) n'a permis d'observer aucune interaction cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique de ces substances.

Études d'interactions cliniques relatives aux contraceptifs hormonaux oraux sur le cytochrome P450:

Une étude clinique d'interaction non contrôlée avec Ze 117 et un contraceptif hormonal oral (0.02 mg d'éthinylestradiol et 0.15 mg de désogestrel) incluant 16 volontaires féminins en bonne santé n'a pas mis en évidence d'influence négative sur la pharmacocinétique des composants actifs. La biodisponibilité relative moyenne de la Cmax et de l'AUC était augmentée d'env. 10% après 14 jours de prise du Ze 117, les intervalles de confiance de la Cmax et de l'AUC sont restés dans les limites de la plage d'équivalence de 20%. Les concentrations sériques d'éthinylestradiol et du 3-kétodésogestrel étaient équivalentes avant et après la prise concomitante de Ze 117 et du contraceptif hormonal oral pendant 14 jours.

Études d'interactions cliniques relatives à la digoxine sur le transporteur PGP:

Une étude randomisée, en double aveugle, incluant 17 volontaires sains, a porté sur l'influence inductrice de Ze 117 sur le transporteur PGP. On a étudié la pharmacocinétique de la digoxine chez 7 volontaires sous Ze 117 et chez 10 volontaires sous placebo. Les volontaires ont été ajustés par rapport à une concentration minimale de digoxine à l'état d'équilibre de 1.0 ng/mg ± 20% et ont ensuite reçu en parallèle, pendant 14 jours, de la digoxine et du Ze 117 ou de la digoxine et un placebo. L'AUC de la digoxine dans le groupe sous placebo et dans le groupe sous principe actif ne présentait toutefois aucune différence significative (p = 0.1460). Le pourcentage de modification de la concentration minimale de la digoxine après 14 jours de médication parallèle par rapport aux valeurs initiales du Ze 117 a été testé en termes d'équivalence par rapport à la modification sous placebo. Le test t unilatéral a mis en évidence une valeur de p de 0.05 indiquant que, pour une plage prédéfinie de ± 20%, le Ze 117 et le placebo avaient une influence équivalente sur la concentration minimale de la digoxine. La comparaison entre le Ze 117 et le placebo n'a pas montré de différence significative entre les groupes concernant les modifications de l'AUC.

Pharmacocinétique

Selon l'état actuel des connaissances, l'extrait total, dont la composition est complexe, est considéré comme un principe actif. À ce jour, les études pharmacocinétiques menées chez l'homme ne l'ont été qu'avec un petit nombre de composants de l'extrait de millepertuis impliqués dans l'effet. On peut entre autres citer l'hypéricine et la pseudohypéricine.

Absorption

Chez des volontaires masculins, une dose de 250 mg resp. 500 mg d'extrait sec de millepertuis Ze 117 a conduit à un pic plasmatique d'hypéricine de 0.67 µg/l resp. 1.3 µg/l pour une tmax de 7.1 h resp. 7.0 h. Après une dose de 250 mg resp. 500 mg d'extrait Ze 117, on a mesuré pour l'hypéricine une demi-vie de 21.4 h resp. 24.6 h. On ne dispose d'aucune information détaillée concernant l'importance de ces données. La distribution, le métabolisme et l'élimination n'ont jusqu'à ce jour pas été étudiés, les substances cliniquement actives de l'extrait n'ayant pas encore été déterminées avec certitude.

Distribution

Aucune étude n'a été effectuée.

Métabolisme

Aucune étude n'a été effectuée.

Élimination

Aucune étude n'a été effectuée.

Données précliniques

Seul un très petit nombre d'études ont été menées avec l'extrait sec de millepertuis Ze 117. Les peu d'études effectuées sur la mutagénité, embryotoxicité et la tératogenité ne laissent pas déduire un risque pour l'être humain.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62658 (Swissmedic).

Présentation

Emballage-blister de 30 et 60 comprimés pelliculés, B

Titulaire de l’autorisation

Zeller Medical AG, CH-8590 Romanshorn.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.