Trajenta®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Composition

Principe actif

linagliptine.

Excipients

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé contient 5 mg de linagliptine.

Indications/Possibilités d’emploi

Trajenta est indiqué, en plus d'un régime alimentaire et de la pratique d'une activité physique, pour le traitement de patients adultes présentant un diabète de type 2 (DMT2) insuffisamment contrôlé

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

La posologie recommandée est de 5 mg une fois par jour.

Trajenta peut être pris au cours ou en dehors des repas à n'importe quel moment de la journée.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Les études pharmacocinétiques suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, mais aucune expérience clinique n'est disponible dans cette population de patients.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

Un essai clinique n'a pas établi d'efficacité chez l'enfant et l'adolescent âgé de 10 à 17 ans (voir «Efficacité clinique»). L'utilisation de Trajenta chez l'enfant et l'adolescent n'est donc pas recommandée. Trajenta n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 10 ans.

Oubli d'une dose

Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. Il ne doit pas prendre une dose double le même jour.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Générales

Trajenta ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients sous linagliptine. Les patients doivent être informés des symptômes de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Trajenta doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients atteints de pancréatite dans l'anamnèse.

Au cours d'études cliniques menées avec la linagliptine, on a occasionnellement constaté une hausse de l'amylase et/ou de la lipase à > 3xLSN (voir «Effets indésirables»).

Hypoglycémie

Sous linagliptine en monotraitement, l'incidence des hypoglycémies a été comparable à celle du placebo.

Au cours des études cliniques sur la linagliptine administrée en association avec des médicaments qui n'entraînent habituellement pas d'hypoglycémie (metformine, thiazolidinediones), les taux d'hypoglycémies rapportés sous linagliptine étaient similaires à ceux des patients sous placebo.

Les sécrétagogues d'insuline, tels que les sulfonylurées et l'insuline, peuvent provoquer des hypoglycémies. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la linagliptine est administrée en association avec l'insuline ou une sulfonylurée. Une réduction de la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée doit être envisagée.

Pemphigoïde bulleuse

Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés. Dans le cadre de l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), une pemphigoïde bulleuse a été signalée chez 0,2 % des patients sous linagliptine et chez aucun des patients sous placebo.

Il faut demander aux patients de prendre contact avec leur médecin en cas de développement de bulles ou d'érosions durant le traitement par linagliptine. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, Trajenta doit être arrêté.

Myopathie/rhabdomyolyse

Des cas de myopathie ont été signalés en lien avec la prise de Trajenta, se manifestant sous forme de douleur, de faiblesse ou de sensibilité musculaire avec un taux fortement accru de créatine kinase (CK, dix fois la limite supérieure de la normale). La myopathie peut parfois apparaître sous forme de rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance rénale aiguë, en raison d'une myoglobinurie et de rares cas de décès sont survenus.

Les médecins doivent faire preuve de prudence lors de la prescription de Trajenta aux patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Il y a lieu d'envisager de déterminer le taux de créatinine kinase avant le début du traitement dans les situations suivantes:

Dans de telles situations, le risque et les avantages potentiels du traitement doivent être évalués.

Interactions

Études in vitro des interactions médicamenteuses

La linagliptine est un inhibiteur faible à modéré de l'isoenzyme CYP3A4, mais elle n'inhibe pas les autres isoenzymes CYP. Elle n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP.

La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et inhibe faiblement le transport de la digoxine via la glycoprotéine P. Sur la base de ces résultats et des études d'interactions in vivo, il est considéré comme peu probable que la linagliptine, aux concentrations thérapeutiques, entraîne des interactions avec d'autres substrats de la P-gp.

Études in vivo des interactions médicamenteuses

Les inducteurs de CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (par ex. la rifampicine) provoquent une diminution de l'exposition à la linagliptine à des concentrations sous-thérapeutiques et probablement non efficaces. Il est fortement conseillé de prescrire aux patients ayant besoin de prendre ces médicaments un autre médicament que la linagliptine. Les études in vivo indiquent une faible tendance à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C8, de la glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT). D'après les résultats des études pharmacocinétiques décrites, aucune adaptation de la posologie de Trajenta n'est recommandée.

Effets des autres médicaments sur la linagliptine

Metformine: l'administration concomitante de 850 mg de metformine trois fois par jour et de 10 mg de linagliptine une fois par jour n'a pas modifié de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de la linagliptine chez les volontaires sains.

Sulfonylurées: la pharmacocinétique à l'état d'équilibre observée après l'administration de 5 mg de linagliptine n'a pas été modifiée par l'administration concomitante d'une dose unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide).

Ritonavir: l'administration concomitante d'une dose unique de 5 mg de linagliptine et de doses multiples de 200 mg de ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a augmenté d'environ deux fois l'ASC et trois fois la Cmax de la linagliptine. Les concentrations de la fraction libre, qui sont généralement inférieures à 1 % à la dose thérapeutique de la linagliptine, ont été augmentées de 4 à 5 fois après l'administration concomitante de ritonavir. Des simulations des concentrations plasmatiques de linagliptine à l'état d'équilibre avec et sans ritonavir ont montré que l'augmentation de l'exposition n'est pas associée à une accumulation accrue. Ces variations dans la pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4.

Rifampicine: de multiples administrations concomitantes de linagliptine à la dose de 5 mg avec la rifampicine, un puissant inducteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, ont entraîné à l'état d'équilibre des diminutions respectives de 39,6 % et de 43,8 % de l'ASC et de la Cmax de la linagliptine et une diminution d'environ 30 % de l'inhibition de la DPP-4 à la concentration minimale. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec des puissants inducteurs de la P-gp pourrait, dans certaines conditions, ne pas être atteinte, en particulier si ces derniers sont administrés à long terme. L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.

Effets de la linagliptine sur les autres médicaments

Metformine: l'administration concomitante de doses quotidiennes multiples de 10 mg de linagliptine avec 850 mg de metformine, un substrat du système OCT, n'a eu aucun effet pertinent sur la pharmacocinétique de la metformine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via le système OCT.

Sulfonylurées: l'administration concomitante de doses orales multiples de 5 mg de linagliptine et d'une dose orale unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide) a entraîné une réduction cliniquement non pertinente de 14 % à la fois de l'ASC et de la Cmax du glibenclamide. Dans la mesure où le glibenclamide est principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données étayent aussi la conclusion selon laquelle la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9. Des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres sulfonylurées (notamment glipizide, tolbutamide et glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminés par le CYP2C9.

Digoxine: l'administration concomitante de doses multiples de 5 mg de linagliptine avec des doses multiples de 0,25 mg de digoxine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via la glycoprotéine P in vivo.

Warfarine : des doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine n'ont pas modifié la pharmacocinétique des énantiomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat du CYP2C9 administré en dose unique. Il n'existe aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.

Simvastatine: des doses quotidiennes multiples de linagliptine n'ont eu qu'un effet minime sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la simvastatine, un substrat sensible du CYP3A4, chez des volontaires sains. Après l'administration concomitante d'une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine avec 40 mg de simvastatine une fois par jour pendant six jours, l'ASC plasmatique de la simvastatine a augmenté de 34 % et la Cmax plasmatique de 10 %.

Contraceptifs oraux: l'administration concomitante de 5 mg de linagliptine n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du lévonorgestrel ou de l'éthinylestradiol.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la linagliptine chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet nocif direct ou indirect en ce qui concerne la reprotoxicité.

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter d'utiliser Trajenta au cours de la grossesse.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que la linagliptine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

On ignore si le médicament est excrété dans le lait maternel humain. Un risque pour l'enfant allaité ne peut donc pas être exclu. C'est pourquoi Trajenta ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune étude n'a été menée sur les effets de Trajenta sur la fertilité humaine. Au cours des expérimentations animales, aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été enregistré à une dose maximale de 240 mg/kg/jour (correspondant, d'après la comparaison des AUC, à environ 943 fois l'exposition humaine).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée afin d'évaluer les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent cependant être informés de l'augmentation du risque d'hypoglycémie si Trajenta est administré avec de l'insuline ou avec une sulfonylurée.

Effets indésirables

L'évaluation de la sécurité de Trajenta 5 mg administré une fois par jour aux patients présentant un diabète de type 2 est basée sur les résultats de 19 études contrôlées.

La linagliptine 5 mg une fois par jour en monothérapie a été examinée au cours de trois études contrôlées par placebo avec un traitement d'une durée allant jusqu'à 4 semaines ainsi qu'au cours de quatre autres études contrôlées par placebo à long terme avec un traitement d'une durée de ≥12 semaines. L'utilisation de linagliptine en association avec d'autres agents hypoglycémiants a été examinée au cours de 12 études contrôlées par placebo, dont cinq en association avec la metformine (traitement d'une durée de 12, 24 et 54 semaines), une en association avec une sulfonylurée (traitement d'une durée de 18 semaines), une en association avec la metformine et une sulfonylurée (traitement d'une durée de 24 semaines), une en association avec une pioglitazone (traitement d'une durée de 24 semaines), trois en association avec de l'insuline (traitement d'une durée de 24 et 52 semaines) et une avec de la metformine et de l'empagliflozine.

Pour les patients ayant reçu de la linagliptine 5 mg en monothérapie dans le cadre d'études cliniques ou suite à la commercialisation ou à titre de traitement d'appoint, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Les fréquences des effets indésirables sont définies de la façon suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché, une fréquence précise ne pouvant être évaluée).

Infections et maladies parasitaires

Occasionnels: nasopharyngite

Maladies du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité

Rares: urticaire, angio-œdème

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquents: prise de poids (en cas d'administration concomitante de pioglitazone)

Indéterminés hypertriglycéridémie (en cas d'administration concomitante d'une sulfonylurée), hyperlipidémie (en cas d'administration concomitante de pioglitazone)

En cas d'administration concomitante de metformine et d'une sulfonylurée, des hypoglycémies ont par ailleurs été très souvent rapportées (voir aussi «Hypoglycémie» ci-dessous).

Maladie des voies respiratoires

Occasionnels: toux

Maladies du tractus gastro-intestinal

Fréquents: hausse de la lipase (>3x LSN)

Occasionnels: constipation (en cas d'administration concomitante d'insuline basale), hausse de l'amylase (>3x LSN)

Rares: ulcères buccaux, pancréatite

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: cholélithiase et cholécystite

Maladies de peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: éruption cutanée

Rares: pemphigoïde bulleuse

Maladies musculosquelettiques ou du tissu conjonctif

Indéterminées: rhabdomyolyse

Une étude randomisée menée chez près de 7000 patients (CARMELINA ; voir «Propriétés/Effets») a permis d'examiner l'innocuité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine par rapport à un placebo (dans chaque cas en plus du traitement standard) chez des personnes diabétiques de type 2 présentant un risque cardiovasculaire accru. Au début de l'étude, 57 % des patients ont été traités par de l'insuline, 54 % par de la metformine et 32 % par des sulfonylurées. Les données d'innocuité de cette étude ont confirmé de manière générale le profil d'innocuité de la linagliptine jusqu'alors connu. L'incidence totale d'événements indésirables ainsi que l'incidence d'incidents graves étaient comparables chez les patients ayant reçu de la linagliptine à celles des patients du groupe traité par un placebo.

Hypoglycémie

Dans les études contre placebo, 7,6 % des patients traités par la linagliptine ont rapporté une hypoglycémie, contre 4,1 % des patients recevant le placebo. L'incidence de l'hypoglycémie a été comparable à celle sous placebo lorsque la linagliptine a été administrée en monothérapie ou en association double avec la metformine ou la pioglitazone.

Lorsque la linagliptine a été administrée en association avec la metformine et une sulfonylurée, l'hypoglycémie était l'effet indésirable le plus fréquemment signalé ayant été observé avec cette combinaison triple. En association avec la metformine et une sulfonylurée, 22,9 % des patients sous linagliptine ont rapporté des hypoglycémies, contre 14,8 % des patients recevant le placebo.

Au cours de l'étude avec la linagliptine administrée en association à une dose d'insuline stable pendant une période de 52 semaines (n=1'261), aucune différence significative entre les groupes traités avec la linagliptine (31,4 %) et un placebo (32,9 %) n'a été constatée concernant les hypoglycémies rapportées par le médecin investigateur (définies comme l'ensemble des événements symptomatiques ou asymptomatiques survenant pour un autocontrôle glycémique ≤3,9 mmol/l). Pendant la même période, des événements hypoglycémiques sévères (définis comme étant les événements ayant exigé l'aide d'une autre personne pour l'apport actif d'hydrates de carbone ou de glucagon ou pour d'autres mesures de réanimation) ont été rapportés pour 1,7 % des patients traités avec la linagliptine et 1,1 % des patients traités avec un placebo. Des événements considérés comme menaçant la vie ou des événements ayant exigé une hospitalisation sont survenus pour 0,5 % des patients sous linagliptine et 0,2 % des patients sous placebo.

Dans le cadre de l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), des événements hypoglycémiques sévères ayant nécessité une prise en charge ont été rapportés chez 3,0 % des patients traités par la linagliptine et chez 3,1 % des patients traités par le placebo. Parmi les patients qui prenaient des sulfonylurées au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,0 % sous traitement par la linagliptine et de 1,7 % sous traitement par le placebo. Chez les patients qui étaient traités par de l'insuline au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 4,4 % sous traitement par la linagliptine et de 4,9 % sous traitement par le placebo.

Pancréatite

Dans le cadre du programme d'étude clinique, une pancréatite a été rapportée dans 15,2 cas pour 10 000 années-patients d'exposition contre 3,7 cas pour 10 000 années-patients d'exposition avec les préparations de comparaison (le placebo et la substance de référence, la sulfonylurée). Trois autres cas de pancréatite ont été rapportés après l'administration de la dernière dose de linagliptine.

Dans le cadre de la grande étude d'innocuité CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), une pancréatite aiguë confirmée a été signalée chez 0,3 % des patients traités par la linagliptine et 0,1 % des patients traités par le placebo.

Le signalement des effets secondaires soupçonnés une fois le médicament autorisé est très important. Il permet une surveillance continue du rapport risque-bienfaits du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet secondaire nouveau ou grave soupçonné via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur le site www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 600 mg de linagliptine (équivalent à 120 fois la dose recommandée) ont été bien tolérées. On ne dispose d'aucune expérience avec des doses supérieures à 600 mg chez l'homme.

Traitement

En cas de surdosage, il est utile de prendre les mesures habituelles, par exemple élimination du produit non absorbé du tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et instauration de mesures cliniques si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BH05

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Ces hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme DPP-4. Ces deux hormones incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les incrétines sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la journée et leurs taux augmentent immédiatement après la prise d'un repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la production hépatique de glucose. La linagliptine se lie à la DPP-4 de façon réversible, entraînant ainsi une augmentation durable des concentrations d'incrétines et à un prolongement de leur activité. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi une amélioration du contrôle de la glycémie sanguine. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10 000 fois supérieure à celle envers la DPP-8 ou la DPP-9.

Efficacité clinique

Linagliptine en monothérapie

L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en monothérapie ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines. Le traitement par la linagliptine à 5 mg une fois par jour a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,69 % par rapport au placebo) chez les patients présentant une HbA1c initiale d'environ 8 %. La linagliptine a également induit des améliorations significatives par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -1,3 mmol/l par rapport au placebo) et de la glycémie post-prandiale à 2 heures.

L'amélioration du taux d'HbA1c était indépendante du sexe, de l'âge, de l'origine ethnique et de l'IMC initiale. L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par linagliptine a été au même niveau que celle sous placebo. En ce qui concerne le poids, aucune différence significative entre les groupes n'a été notée.

Linagliptine en monothérapie chez les patients ne pouvant pas être traités par la metformine

Au cours d'une étude de 18 semaines contrôlée par placebo et suivie d'une phase d'extension de 34 semaines destinée au contrôle de la sécurité du médicament (avec des patients traités par placebo et passés au glimépiride), l'efficacité et la sécurité de la linagliptine en monothérapie ont été évaluées chez des patients ne pouvant pas être traités par la metformine, que ce soit en raison d'une intolérance ou de l'existence d'une contre-indication. Le traitement par la linagliptine a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,60 % par rapport au placebo) chez les patients présentant un taux moyen d'HbA1c initial de 8,09 %. Le changement moyen de la valeur d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales est resté constant sous linagliptine de la semaine 18 jusqu'à la semaine 52.

La linagliptine a également induit des améliorations de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -1,1 mmol/l par rapport au placebo).

L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par linagliptine a été similaire à celle sous placebo et inférieure à celle sous glimépiride pendant la phase d'extension. En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été constatée entre les groupes.

Linagliptine en association avec la metformine dans le cadre d'un traitement adjuvant

L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en association avec la metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines. À partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8 %, la linagliptine a permis des améliorations significatives du taux d'HbA1c (-0,64 % par rapport au placebo).

La linagliptine a également induit des améliorations par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -1,2 mmol/l par rapport au placebo) et de la glycémie post-prandiale à 2 heures (différence de -3,7 mmol/l par rapport au placebo). L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par la linagliptine a été similaire à celle sous placebo.

Linagliptine comme adjuvant à l'insuline basale

L'efficacité et la sécurité de l'addition de linagliptine 5 mg à l'insuline basale seule ou à l'insuline basale en association avec la metformine ou la pioglitazone ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo et menée pendant une période de 24 semaines. La dose d'insuline ne devait pas être modifiée dans cette étude. L'abaissement de l'HbA1c (par rapport au placebo) pour la linagliptine en association avec l'insuline basale au bout de 24 semaines (LOCF) a été de -0,65 % (IC à 95 % -0,74 ; -0,55 ; p < 0,0001) pour une valeur initiale d'HbA1c de 8,3 % en moyenne. La modification moyenne de la valeur d'HbA1c par rapport à la période antérieure au traitement a été en général supérieure chez les patients qui présentaient des valeurs d'HbA1c initiales élevées. Sous linagliptine, des améliorations significatives du glucose plasmatique à jeun ont été également constatées, à savoir -0,62 mmol/l (IC à 95 % -0,9 ; -0,35 ; p < 0,0001) par rapport au placebo, et une plus grande part des patients a atteint une valeur cible d'HbA1c de < 7,0 % par rapport au placebo. À l'issue de 24 semaines de traitement, la dose d'insuline quotidienne moyenne était de 42 unités chez les patients traités à la linagliptine, et de 40 unités chez les patients qui recevaient le placebo. En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été notée entre les groupes. Les effets sur les lipides plasmatiques ont été neutres. L'incidence de l'hypoglycémie a été semblable dans les deux groupes de traitement (linagliptine: 22,2 %; placebo: 21,2 %).

Linagliptine ajoutée à un traitement associé par metformine et sulfonylurée

Une étude contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la linagliptine 5 mg par rapport au placebo, chez des patients insuffisamment contrôlés par l'association de la metformine et d'une sulfonylurée. À partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8,14 %, la linagliptine a permis des améliorations significatives du taux d'HbA1c (-0,62 % par rapport au placebo). La linagliptine a également induit des améliorations par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -0,7 mmol/l par rapport au placebo). En ce qui concerne le poids, aucune différence significative entre les groupes n'a été notée.

Linagliptine en traitement d'appoint à une association de metformine et d'empagliflozine

Chez les patients dont le métabolisme du glucose n'était pas suffisamment contrôlé avec la metformine et l'empagliflozine (10 mg [n = 247] ou 25 mg [n = 217]), un traitement de 24 semaines par linagliptine 5 mg comme traitement d'appoint en comparaison avec le traitement d'appoint par placebo a entraîné une diminution significativement plus forte de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale (différences de traitement -0,32 % [IC à 95 %: -0,52, -0,13] resp. -0,47 % [IC à 95 %: -0,66 ; -0,28]). Parmi les patients présentant une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0 %, une proportion significativement plus élevée de patients ayant reçu un traitement supplémentaire à la linagliptine ont atteint une valeur cible d'HbA1c < 7 % par rapport au placebo.

Linagliptine en traitement associé à la pioglitazone

Dans une étude clinique contrôlée contre placebo de 24 semaines portant sur la linagliptine 5 mg en traitement associé à la pioglitazone (30 mg), ce traitement a induit une amélioration significative du taux d'HbA1c par rapport à la pioglitazone plus placebo (-0,51 %), en partant d'une valeur moyenne initiale d'HbA1c de 8,6 %. Le traitement combiné linagliptine plus pioglitazone a également induit une amélioration de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -0,8 mmol/l par rapport au placebo). La prise de poids a été significativement plus importante sous traitement associé linagliptine plus pioglitazone que sous pioglitazone et placebo (2,4 kg contre 1,2 kg).

Résultats à 24 mois de la linagliptine en association avec la metformine dans le cadre d'un traitement adjuvant par rapport au glimépiride

Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'association de la linagliptine 5 mg ou du glimépiride (posologie moyenne de 3 mg) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant avec une monothérapie par metformine, les réductions moyennes d'HbA1c étaient de -0,16 % avec la linagliptine (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69 %) et de -0,36 % avec le glimépiride (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69 %) avec une différence de traitement moyenne de 0,20 % (97,5 % IC: 0,09 ; 0,299). L'incidence des hypoglycémies dans le groupe de la linagliptine (7,5 %) a été significativement inférieure à celle observée dans le groupe du glimépiride (36,1 %). Les patients traités par la linagliptine ont montré une diminution moyenne significative du poids corporel par rapport aux valeurs initiales, contre un gain de poids significatif chez les patients traités par le glimépiride (-1,39 versus +1,29 kg).

La linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère

L'efficacité et la sécurité de la linagliptine ont été également examinées au cours d'une étude en double aveugle de 12 semaines versus placebo, y compris chez des patients présentant un diabète sucré de type 2 avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min selon la formule MDRD) ; pendant la durée de l'étude, le traitement antidiabétique de fond ne devait pas être modifié. Il comprenait différents antidiabétiques, y compris l'insuline, des sulfonylurées, des glinides et la pioglitazone. Pendant la phase de suivi consécutive de 40 semaines, l'adaptation des doses des traitements antidiabétiques de fond était autorisée. La valeur initiale d'HbA1c moyenne était de 8,2 %.

La linagliptine a entraîné une amélioration significative des valeurs d'HbA1c (changement de -0,59 % par rapport au placebo). Par rapport au placebo, une augmentation du nombre de patients ayant atteint la plage cible d'HbA1c (< 7,0 %) a pu être enregistrée sous linagliptine. Au bout de 52 semaines, la différence des valeurs d'HbA1c par rapport au placebo était de -0,72 %.

En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été notée entre les groupes. Chez les patients sous linagliptine, l'incidence des épisodes hypoglycémiques était plus élevée que chez les patients sous placebo (63,2 % contre 49,2 %). Aucune différence n'a été notée entre les groupes concernant les événements hypoglycémiques sévères.

La linagliptine en thérapie adjuvante chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) présentant un diabète de type 2

L'efficacité et la sécurité de la linagliptine chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) présentant un diabète de type 2 ont été examinées par rapport au placebo au cours d'une étude en double aveugle de 24 semaines. La linagliptine a entraîné une amélioration significative de la valeur d'HbA1c, à savoir -0,64 % (IC à 95 % -0,81, -0,48, p<0,0001) par rapport au placebo, rapportée à une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,8 %.

Au total, des événements indésirables ont été rapportés chez 60 patients (75,9 %) dans le groupe sous placebo et chez 123 patients (75,9 %) dans le groupe sous linagliptine. La plupart des effets indésirables ont été légers à moyens. Les effets secondaires survenus avec une fréquence plus élevée que sous placebo ont été l'hypoglycémie (placebo: 16,5 % ; linagliptine: 22,8 %), suivie de la nasopharyngite (placebo: 8,9 % ; linagliptine: 10,5 %). Rien n'a suscité de préoccupations de sécurité particulières pour les patients âgés.

Études d'innocuité cliniques

Innocuité cardiovasculaire

Deux études randomisées ont été menées auprès d'un total d'environ 13 000 personnes diabétiques de type 2 afin de démontrer la non-infériorité de la linagliptine en termes de risques cardiovasculaires par rapport au placebo (CARMELINA) ou par rapport au glimépiride (CAROLINA). Le critère d'évaluation primaire des deux études était le critère combiné de « MACE en trois points », c'est-à-dire le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non létal ou l'accident vasculaire cérébral non létal. Dans les deux études, aucune hausse du risque de survenue d'événements cardiovasculaires graves n'a été constatée après une durée d'observation médiane de 2,2 ans ou 6,25 ans pour la linagliptine.

Innocuité rénale

Dans le cadre de l'étude CARMELINA citée ci-dessus (menée auprès d'environ 7000 participants), l'innocuité rénale de la linogliptine a aussi été analysée à titre de critère d'évaluation secondaire par rapport au placebo. Cette étude a inclus des patients présentant une affection rénale préexistante ou une maladie macrovasculaire. 62 % des patients présentaient une insuffisance rénale. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était compris entre ≥45 et < 60 ml/min/1,73 m² chez environ 19 % des patients, entre ≥30 et < 45 ml/min/1,73 m² chez 28 % des patients, et < 30 ml/min/1,73 m² chez 15 % des patients.

Aucun risque accru de survenue d'événements rénaux réunis dans le critère d'évaluation combiné qu'étaient l'insuffisance rénale de stade terminal, la baisse soutenue du DFGe de ≥40 % ou le décès suite à une défaillance rénale n'a été observé au cours d'une durée d'observation médiane de 2,2 ans sous linagliptine par rapport au placebo. Lors des analyses sur l'évolution de l'albuminurie, le hazard ratio estimé a été de 0,86 (IC à 95 %: 0,78, 0,95).

Enfants et adolescents

L'efficacité et la sécurité cliniques de 5 mg de linagliptine une fois par jour chez l'enfant et l'adolescent de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2 ont été évaluées sur 26 semaines dans le cadre de l'étude DINAMO, une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo. Cette période a été suivie d'une phase de prolongation active en matière de sécurité allant jusqu'à 52 semaines. Les participants à l'étude ont été prétraités par de la metformine, une combinaison de metformine et d'insuline, de l'insuline, ou étaient naïfs de traitement. Le taux moyen de HbA1c au début de l'étude était de 8,05 %.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était le changement du taux de HbA1c, de la valeur de référence à la fin de la semaine 26, indépendamment d'un traitement de secours ou d'une interruption du traitement. Le traitement par 5 mg de linagliptine n'a permis aucune amélioration significative du taux de HbA1c. La différence de traitement relative au changement de taux de HbA1c moyen ajusté entre la linagliptine (N=52) et le placebo (N=53) était de -0,34 % (IC à 95 %: -0,99; 0,30; p = 0,2935). Le changement moyen ajusté du taux de HbA1c par rapport à la valeur de référence était de 0,33 % chez les patients traités par linagliptine et de 0,68 % chez les patients traités par placebo.

Le profil de sécurité de la linagliptine s'est de manière générale avéré similaire à celui observé chez la population adulte.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la linagliptine a été étudiée chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2. Après l'administration orale d'une dose de 5 mg aux volontaires sains ou aux patients, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales (tmax médian) survenant 1,5 heure après l'administration.

Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière au moins biphasique avec une longue demi-vie terminale (la demi-vie terminale de la linagliptine est supérieure à 100 heures), ce qui est principalement dû à la liaison étroite et saturable de la linagliptine à la DPP-4 et n'entraîne pas d'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'approximativement 12 heures. Après l'administration de 5 mg de linagliptine une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes avec la troisième dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté approximativement de 33 % après l'administration à l'état d'équilibre de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variation intra-individuels et inter-individuels de l'ASC de la linagliptine ont été faibles (respectivement 12,6 % et 28,5 %). L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de façon plus faible qu'en cas de relation proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de la linagliptine a été généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption

La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30 %. La prise simultanée d'un repas riche en graisses avec la linagliptine a prolongé le délai nécessaire pour atteindre la Cmax de 2 heures et a diminué la Cmax de 15 %, mais aucune influence sur l'ASC0-72h n'a été observée.

Aucun effet cliniquement pertinent sur la Cmax et le tmax n'est attendu ; par conséquent, la linagliptine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement 1 110 litres, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison de la linagliptine aux protéines plasmatiques est dépendante de la concentration, passant d'environ 99 % pour une concentration de 1 nmol/l à 75-89 % pour une concentration ≥30 nmol/l, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. A des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70 à 80 % de la linagliptine est liée à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction plasmatique libre de 30 à 20 %.

Métabolisme

Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de [14C] linagliptine, environ 5 % de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la linagliptine. Un métabolite principal avec une exposition relative égale à 13,3 % de celle de la linagliptine à l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.

Élimination

Après l'administration d'une dose orale de [14C] linagliptine à des sujets sains, environ 85 % de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80 %) ou l'urine (5 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Une étude ouverte avec des doses multiples a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine (5 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins sains. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale, définie sur la base de la clairance de la créatinine: légère (50 à < 80 ml/min), modérée (30 à < 50 ml/min) et sévère (< 30 ml/min), ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) hémodialysés. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de DT2 présentant une fonction rénale normale. La clairance de la créatinine a été déterminée par des mesures de la concentration de la créatinine urinaire sur 24 heures ou estimée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.

A l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère a été comparable à celle des sujets sains. En cas d'insuffisance rénale modérée, une augmentation modérée de l'exposition d'environ 1,7 fois a été observée par rapport aux sujets témoins. L'exposition des patients atteints de DT2 et d'insuffisance rénale sévère a augmenté d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de DT2 avec une fonction rénale normale. Les calculs de l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'IRT ont révélé une exposition comparable à celle des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. De plus, une élimination significative sur le plan thérapeutique de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale n'est pas à attendre. Par conséquent, aucune adaptation posologique de la linagliptine n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, quel que soit le degré d'insuffisance rénale.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (selon le score de Child-Pugh), l'ASC et la Cmax moyennes de la linagliptine ont été similaires à celles de sujets témoins sains après l'administration de doses multiples de 5 mg de linagliptine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Indice de masse corporelle (IMC)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'IMC. L'indice de masse corporelle n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.

Sexe

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe. Le sexe n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II. Les sujets âgés (65 à 80 ans) avaient des concentrations plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de 1 mg et 5 mg de linagliptine ont été évaluées chez l'enfant et l'adolescent âgé de 10 à 17 ans atteint de diabète de type 2. Les réactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées correspondaient à celles observées chez le sujet adulte. La dose de 5 mg de linagliptine présentait une supériorité par rapport à la dose de 1 mg en termes de valeurs résiduelles d'inhibition de DPP-4 (72 % vs 32 %, p = 0,0050) et une réduction numériquement supérieure en termes de changement moyen corrigé par le placebo du taux de HbA1c (-0,63 % vs -0,48 %, n. s.) après 12 semaines.

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de 5 mg de linagliptine ont été évaluées chez l'enfant et l'adolescent âgé de 10 à 17 ans atteint de diabète de type 2 (changement du taux de HbA1c par rapport à la valeur de référence). Le rapport exposition-effet observé était de manière générale comparable chez le patient pédiatrique et adulte. L'administration de linagliptine par voie orale a entraîné une exposition dans l'intervalle observé chez le patient adulte. Les concentrations résiduelles moyennes géométriques observées et les concentrations moyennes géométriques 1,5 heure après l'administration à l'état d'équilibre étaient de 4,30 nmol/L resp. 12,6 nmol/L.

Origine ethnique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique. L'origine ethnique n'a eu aucun effet manifeste sur les concentrations plasmatiques de linagliptine selon une analyse composite des données pharmacocinétiques disponibles, incluant des patients d'origine européenne, hispanique, afro-américaine et asiatique. De plus, les caractéristiques pharmacocinétiques de la linagliptine ont été similaires dans des études de phase I spécifiques menées chez des volontaires sains japonais, chinois et caucasiens ainsi que chez des Afro-Américains atteints de diabète de type 2.

Données précliniques

Carcinogénicité

Dans une étude de l'effet carcinogène de deux ans, des rats mâles et femelles ont reçu par voie orale de la linagliptine à une posologie de 6, 18 et 60 mg/kg/jour. Une augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été observée dans aucune classe d'organe pour une administration allant jusqu'à 60 mg/kg/jour. Comme l'a montré la comparaison des AUC, avec cette posologie, l'exposition à la substance correspond à 418 fois l'exposition humaine à la posologie quotidienne maximale recommandée chez l'adulte (maximum recommended human dose, MRHD) de 5 mg/jour. Dans une étude de l'effet carcinogène de deux ans, des souris mâles et femelles ont reçu par voie orale des posologies de 8,25 et 80 mg/kg/jour. Là encore, aucun signe de potentiel carcinogène n'a été mis en évidence à des posologies allant jusqu'à 80 mg/kg/jour, c'est-à-dire pour une exposition environ 242 fois supérieure à l'exposition humaine en cas d'administration de la MRHD.

Mutagénicité

La linagliptine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, avec et sans activation métabolique, lors d'un test d'Ames de mutagénicité sur des bactéries, d'un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et d'un test du micronoyau in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Dans des études de fécondité portant sur des rats recevant par sonde orale des posologies de 10, 30 et 240 mg/kg/jour, des rats mâles ont été traités pendant les 4 semaines précédant l'accouplement et pendant celui-ci, et des rats femelles ont été traitées pendant les 2 semaines précédant l'accouplement et jusqu'au 6e jour de gestation. Aucun effet indésirable du traitement n'a été observé à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (correspondant d'après la comparaison des AUC à 943 fois l'exposition humaine pour une MRHD de 5 mg/jour) sur le développement embryonnaire précoce, le comportement lors de l'accouplement, la fécondité ou la capacité à porter une descendance viable.

Dans des études portant sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la linagliptine n'a montré aucun effet tératogène à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (943 fois la MRHD) chez le rat et 150 mg/kg/jour (1943 fois la MRHD) chez le lapin.

La NOAEL pour la toxicité embryo-fœtale chez le rat et le lapin a été fixée à 30 mg/kg/jour (49 fois la MRHD) et 25 mg/kg/jour (78 fois la MRHD), respectivement.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61 893 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés pelliculés: 30 et 90 (B)

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle

Mise à jour de l’information

Novembre 2023