Ultiva^®

Composition

Principes actifs

Remifentanilum ut Remifentanili hydrochloridum.

Excipients

Glycinum, Acidum hydrochloridum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Flacons à 1 mg, 2 mg et 5 mg de substance sèche lyophilisée.

Les solutions limpides, incolores, reconstituées conformément aux instructions (voir «Posologie/Mode d’emploi»), contiennent 1 mg de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate de rémifentanil) par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Induction et/ou maintien de l’anesthésie au cours d’interventions chirurgicales, dont la chirurgie cardiaque, et − sous étroite surveillance − poursuite de l’analgésie dans la période postopératoire immédiate pendant le passage aux analgésiques à action prolongée.

Maintien de l’anesthésie chez l’enfant de 1 à 12 ans.

Analgésie et sédation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux, maintenus sous ventilation assistée en service de soins intensifs jusqu’à 72 h au maximum.

Posologie/Mode d’emploi

Buts du traitement et interruption du traitement

Avant le début du traitement par Ultiva, il convient de définir avec le patient, conformément aux lignes directrices sur le traitement de la douleur, une stratégie thérapeutique spécifiant la durée et les buts du traitement.

Un contact régulier entre le médecin et le patient doit être maintenu pendant le traitement afin d’évaluer la nécessité de poursuivre celui-ci, d’envisager l’arrêt du médicament et d’adapter, le cas échéant, la posologie. Si un patient n’a plus besoin du traitement par Ultiva, il peut être judicieux de réduire graduellement la dose afin d’éviter les phénomènes de sevrage (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le contrôle de la douleur n’est pas suffisant, il convient de s’interroger sur la possibilité d’une accoutumance (tolérance) et d’une progression de la pathologie sous-jacente (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Généralités

Ultiva doit être uniquement administré lorsque tous les dispositifs de surveillance et de soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires sont disponibles, et seulement par des personnes formées spécialement à l’utilisation des anesthésiques, à la reconnaissance et au traitement des effets indésirables éventuels des opioïdes puissants, y compris la réanimation respiratoire et cardiovasculaire. Cette formation doit aussi comprendre le dégagement des voies respiratoires et le maintien de voies respiratoires libres ainsi que la ventilation assistée (voir «Mises en garde et précautions»).

Ultiva ne doit pas être utilisé seul en anesthésie générale (voir «Mises en garde et précautions»).

Ultiva n’est destiné qu’à l’administration intraveineuse et ne doit pas être injecté par voie épidurale ou intrathécale (voir «Contre-indications»).

Ultiva peut également être administré sous forme d’une perfusion à objectif de concentration (target-controlled infusion, TCI) au moyen d’un appareil de perfusion autorisé, associant le modèle pharmacocinétique de Minto avec covariables pour l’âge et la masse maigre corporelle (lean body mass, LBM) (Anesthesiology 1997; 86: 10-23/24-33). Les personnes s’occupant de la perfusion doivent comprendre les bases des modèles pharmacocinétiques et disposer d’une expérience avec les dispositifs de perfusion de type «target-controlled» (pour l’administration chez des patients pathologiquement obèses, voir le paragraphe «Posologies spéciales»).

Pour le début de la TCI, le modèle pharmacocinétique part du principe que le patient présente une concentration initiale de rémifentanil égale à zéro. Chez les patients qui ont reçu du rémifentanil dans les 15 minutes avant le début de la TCI, que ce soit au moyen d’une TCI ou d’une perfusion contrôlée manuellement, il faudra par conséquent choisir une concentration cible initiale plus faible, qui devra être titrée en fonction de la réponse du patient.

Après la dissolution de la poudre, le produit doit être contrôlé visuellement (dans la mesure où le récipient le permet) afin de détecter la présence de composants solides, un changement de coloration ou un endommagement du récipient. Jeter la solution si de telles modifications sont observées. La solution prête à l’emploi est à usage unique. Éliminer tout médicament non utilisé ou tout déchet conformément à la réglementation nationale.

Mode d’emploi

Ultiva est préparé pour l’administration intraveineuse à partir d’une solution mère reconstituée concentrée à 1 mg/ml de rémifentanil (correspondant à 1000 μg/ml).

Suite à la reconstitution de:

• Ultiva flacon à 1 mg avec 1 ml de solvant*,
• Ultiva flacon à 2 mg avec 2 ml de solvant*,
• Ultiva flacon à 5 mg avec 5 ml de solvant*,

chaque flacon contient 1 mg de rémifentanil par ml.

* La reconstitution du flacon d’Ultiva et la dilution de la solution mère (1 mg/ml respectivement 1000 μg/ml) se font avec les solutions pour perfusion suivantes:

eau pour préparations injectables

dextrose à 5 %

dextrose à 5 % et NaCl à 0,9 %

NaCl à 0,9 %

NaCl à 0,45 %.

Pour la perfusion contrôlée manuellement, Ultiva peut être dilué jusqu’à des concentrations situées entre 20 et 250 µg/ml (50 µg/ml est la dilution recommandée chez l’adulte, 20 à 25 µg/ml chez les patients pédiatriques âgés d’au moins un an).

Pour la TCI chez les adultes, une dilution d’Ultiva jusqu’à des concentrations de 20 à 50 µg/ml est recommandée.

Posologie

Posologie en anesthésie générale

La posologie d’Ultiva doit être ajustée à la réponse individuelle du patient.

Il est déconseillé d’utiliser Ultiva comme médicament unique en anesthésie générale.

Directives posologiques chez l’adulte

Administration au moyen d’une perfusion contrôlée manuellement

Lorsque Ultiva est utilisé sous forme d’injection en bolus pour induire une anesthésie, l’administration doit se faire sur une période d’au moins 30 secondes.

Aux doses recommandées, le rémifentanil réduit de manière significative la quantité d’hypnotiques nécessaires au maintien de l’anesthésie. Pour éviter une anesthésie trop profonde, l’isoflurane et le propofol doivent donc être administrés à la posologie recommandée (voir «Traitement associé»).

On ne dispose d’aucune donnée sur les recommandations posologiques en cas d’administration concomitante de rémifentanil avec d’autres hypnotiques.

Induction de l’anesthésie

Pour induire l’anesthésie, Ultiva doit être associé à un hypnotique comme le propofol, le thiopental ou l’isoflurane. Ultiva peut être appliqué avec un débit de perfusion de 0,5 à 1 µg/kg/min, avec ou sans bolus initial (1 µg/kg sur une durée minimale de 30 secondes). Il n’est pas nécessaire d’injecter de bolus lorsque l’intubation endotrachéale doit survenir plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion.

Maintien de l’anesthésie

Après l’intubation endotrachéale, le débit de perfusion d’Ultiva doit être réduit selon le schéma mentionné dans le tableau. En raison de l’installation rapide de l’effet et de la durée d’action brève d’Ultiva, le débit de perfusion peut être ajusté pendant l’anesthésie toutes les 2 à 5 minutes, augmenté de 25 à 100 % ou diminué de 25 à 50 %, selon l’activité souhaitée au niveau des récepteurs µ aux opioïdes. Un bolus en perfusion supplémentaire peut être administré toutes les 2 à 5 minutes en réaction à un affaiblissement de l’anesthésie.

Anesthésie chez des patients anesthésiés respirant spontanément avec un dispositif pour les voies aériennes (p. ex. anesthésie avec un masque laryngé):

Une dépression respiratoire peut survenir chez des patients anesthésiés respirant spontanément avec un dispositif pour les voies aériennes. Par conséquent, il faut être extrêmement prudent en adaptant la posologie aux besoins individuels du patient. La respiration doit être éventuellement assistée. Le débit de perfusion initial recommandé pour l’analgésie supplémentaire chez des patients anesthésiés respirant spontanément est de 0,04 microgramme/kg/min, avec une titration en fonction de l’effet. Des débits de perfusion entre 0,025 et 0,1 microgramme/kg/min ont été étudiés. Des injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés respirant spontanément.

Poursuite de l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate

Si, à la fin de l’intervention chirurgicale, une analgésie à action prolongée n’est pas efficace tout de suite, il peut être nécessaire de poursuivre l’analgésie avec Ultiva sous surveillance étroite pour maintenir l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate jusqu’à ce que l’analgésie à action prolongée ait atteint son effet maximum.

Quand Ultiva est utilisé comme analgésique IV dans la période postopératoire immédiate chez des patients respirant spontanément, une perfusion initiale continue d’un débit de 0,1 µg/kg/min doit être administrée.

Le débit de perfusion peut être adapté toutes les 5 minutes par paliers de 0,025 µg/kg/min au maximum pour équilibrer l’intensité de l’analgésie avec le degré de dépression respiratoire.

L’utilisation de bolus en perfusion pour le traitement des douleurs n’est pas recommandée dans la phase postopératoire.

Ultiva ne doit être administré comme analgésique postopératoire immédiat que si tous les dispositifs nécessaires de surveillance et de soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires sont disponibles, et sous l’étroite surveillance de personnes formées spécialement à la reconnaissance et au traitement des effets respiratoires des opioïdes puissants.

Directives pour l’arrêt d'Ultiva

En raison de la courte durée d’action d’Ultiva, l’effet opiacé disparaît en 5 à 10 minutes après l’arrêt du médicament. C’est pourquoi, lors d’interventions chirurgicales susceptibles d’entraîner habituellement des douleurs postopératoires, il faut administrer d’autres analgésiques avant ou immédiatement après l’arrêt d’Ultiva. Ce faisant, il faut respecter un laps de temps suffisant pour que les analgésiques à effet prolongé puissent atteindre leur pleine efficacité. Le choix de l’analgésique doit se faire en fonction de l’intervention chirurgicale ainsi que de l’intensité de l’analgésie nécessitée par le patient.

Traitement associé

Le rémifentanil diminue les quantités ou doses d’anesthésiques par inhalation, d’hypnotiques et de benzodiazépines, requises pour l’anesthésie (voir «Interactions»).

Lors d’une administration concomitante de rémifentanil, les doses d’isoflurane, de thiopental, de propofol et de témazépam peuvent être réduites jusqu’à 75 %.

Administration au moyen d’une perfusion à objectif de concentration (TCI)

Induction et maintien de l’anesthésie chez les adultes ventilés

Pour l’induction et le maintien d’une anesthésie chez des adultes ventilés, Ultiva utilisé par TCI doit être administré en même temps qu’un hypnotique intraveineux ou à inhaler (voir le tableau dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). En association à ces principes actifs, une induction de l’anesthésie et une analgésie suffisante pour l’intervention chirurgicale peuvent généralement être obtenues avec des concentrations cibles de rémifentanil dans le sang situées entre 3 et 8 ng/ml. L’administration d’Ultiva doit être adaptée à la réponse individuelle du patient. Pour les méthodes chirurgicales particulièrement stimulantes, des concentrations sanguines cibles pouvant aller jusqu’à 15 ng/ml peuvent être nécessaires.

Concentrations sanguines de rémifentanil lors d’une perfusion à objectif de concentration (TCI), dérivées de plusieurs débits de perfusion contrôlés manuellement équivalents à l’état d’équilibre

* Concentration sanguine du rémifentanil à l’état d’équilibre (en ng/ml), estimée chez un patient de sexe masculin âgé de 40 ans, avec un poids corporel de 70 kg et une taille de 170 cm, après une perfusion de rémifentanil contrôlée manuellement de 25 minutes (d’après le modèle pharmacocinétique de Minto).

Une concentration cible initiale plus faible, située entre 1,5 et 4 ng/ml, doit être utilisée chez les patients âgés et les patients présentant un score ASA III ou IV, puis adaptée en fonction de la réponse du patient.

Administré à des posologies conformes aux recommandations posologiques décrites plus haut, le rémifentanil entraîne une réduction significative de la quantité d’hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. C’est pourquoi l’isoflurane et le propofol devraient être administrés conformément aux recommandations mentionnées ci-dessus afin d’éviter une anesthésie trop profonde (voir le tableau et le paragraphe «Traitement associé» sous «Posologie/Mode d’emploi»).

En raison de l’insuffisance des données, il n’est pas possible de fournir des recommandations pour l’emploi de la TCI lors d’une anesthésie avec ventilation spontanée.

Directives pour l’arrêt d’Ultiva

À la fin de l’intervention chirurgicale, lorsque la perfusion TCI a été arrêtée ou que la concentration cible a été diminuée, il faut s’attendre à ce que la respiration spontanée reprenne à des concentrations calculées de rémifentanil situées entre 1 et 2 ng/ml. Comme pour la perfusion contrôlée manuellement, il faut également veiller dans ce cas, avant la fin de l’intervention, à l’instauration d’une analgésie postopératoire avec des analgésiques à plus longue durée d’action (voir les directives pour l’arrêt d’Ultiva lors de l’administration au moyen d’une perfusion contrôlée manuellement, sous «Posologie/Mode d’emploi»).

Poursuite de l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate

En raison de l’insuffisance des données disponibles, il n’est pas possible de fournir des recommandations concernant l’emploi de la TCI pour l’analgésie postopératoire.

Patients pédiatriques (1 à 12 ans)

Induction de l’anesthésie

Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre une recommandation posologique. On ne dispose pas d’études sur l’emploi d’Ultiva au moyen d’une TCI chez des patients pédiatriques. Ultiva ne doit donc pas être administré à des enfants au moyen d’une TCI.

Maintien de l’anesthésie

Directives posologiques pour le maintien de l’anesthésie chez les patients pédiatriques (1 à 12 ans)

Lorsqu’Ultiva est utilisé sous forme d’injection en bolus, l’administration doit se faire sur une période d’au moins 30 secondes. Si aucun bolus concomitant n’a été administré, il faut attendre au moins 5 minutes après le début de la perfusion d’Ultiva avant de procéder à une intervention chirurgicale. Les patients pédiatriques doivent être surveillés et le débit de perfusion doit être adapté au degré d’analgésie requis par l’intervention chirurgicale.

Traitement associé

Aux doses recommandées, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d’hypnotiques nécessaires au maintien de l’anesthésie. Pour éviter une anesthésie trop profonde, l’isoflurane, l’halothane et le sévoflurane doivent donc être administrés à la posologie recommandée.

On ne dispose d’aucune donnée sur les recommandations posologiques en cas d’administration concomitante d’autres hypnotiques et du rémifentanil (cf. «Posologie en anesthésie générale, Adultes – Traitement associé»).

Directives pour l’arrêt d’Ultiva

Après l’arrêt de la perfusion, l’effet analgésique d’Ultiva diminue rapidement, de la même manière que chez les patients adultes. Il convient donc d’administrer d’autres analgésiques avant ou immédiatement après la suppression d’Ultiva (cf. «Posologie en anesthésie générale, Adultes – Directives pour l’arrêt d’Ultiva»).

Nouveau-nés/Enfants de moins d’un an

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez le nouveau-né/l’enfant de moins d’un an est comparable à celui de l’adulte, ajusté au poids corporel actuel. Cependant, on ne dispose pas de données cliniques suffisantes permettant d’émettre des recommandations posologiques pour ce groupe d’âge.

Il est déconseillé d’administrer Ultiva pour le maintien de l’anesthésie chez les enfants de moins d’un an.

Chirurgie cardiaqueAdultesAdministration au moyen d’une perfusion contrôlée manuellementDirectives posologiques pour l’anesthésie en chirurgie cardiaque

Induction de l’anesthésie

Après l’administration d’un hypnotique pour induire l’anesthésie, Ultiva doit être perfusé à un taux initial de 1 µg/kg/min. Il est déconseillé d’injecter Ultiva en bolus pour induire l’anesthésie en chirurgie cardiaque. L’intubation endotrachéale ne doit intervenir que 5 minutes au moins après le début de la perfusion.

Maintien de l’anesthésie

Après l’intubation endotrachéale, le débit de perfusion doit être ajusté à la réponse individuelle du patient. Des injections en bolus peuvent être administrées en plus. Chez des patients cardiaques à haut risque, p. ex. chez ceux présentant une fonction ventriculaire diminuée, le bolus ne doit pas dépasser 0,5 µg/kg. Ces directives posologiques sont également applicables au cours d’une opération sous circulation extracorporelle en hypothermie (voir «Pharmacocinétique – Chirurgie cardiaque»).

Poursuite de l’analgésie postopératoire avant l’extubation

Il est recommandé de conserver le dernier débit intraopératoire pour la perfusion d’Ultiva pendant le transfert dans la salle de réveil. À l’arrivée dans la salle de réveil, l’intensité de l’analgésie et de la sédation du patient doit être attentivement surveillée et le débit de perfusion adapté aux besoins individuels du patient.

Directives pour l’arrêt d’Ultiva

Avant d’arrêter Ultiva, il faut administrer assez tôt aux patients des analgésiques et des sédatifs. Le choix et la posologie de l’analgésique ou du sédatif doivent être adaptés au degré de soins ultérieurs nécessaires au patient (cf. «Posologie en anesthésie générale, Adultes – Directives pour l’arrêt d’Ultiva»).

Il est recommandé d’arrêter la perfusion d’Ultiva en réduisant le débit de perfusion par paliers de 25 % à des intervalles d’au moins 10 minutes jusqu’à l’arrêt de la perfusion. Au cours du retrait d’un patient du respirateur, le débit de perfusion d’Ultiva ne doit pas être augmenté, mais uniquement diminué par titration. En même temps, il convient d’administrer des analgésiques alternatifs.

Il est conseillé de traiter les troubles hémodynamiques tels que l’hypertension ou la tachycardie par des médicaments alternatifs.

Traitement associé

Aux posologies mentionnées, le rémifentanil réduit de manière significative les quantités ou les doses requises d’anesthésiques par inhalation. Pour éviter une anesthésie trop profonde, l’isoflurane et le propofol doivent donc être administrés à la posologie préconisée. On ne dispose d’aucune donnée sur les recommandations posologiques lors d’une administration concomitante d’autres hypnotiques avec le rémifentanil (cf. «Posologie en anesthésie générale, Adultes – Traitement associé»).

Administration au moyen d’une perfusion à objectif de concentration (TCI)Induction et maintien de l’anesthésie

Pour l’induction et le maintien d’une anesthésie chez des adultes ventilés au moyen d’une TCI, Ultiva doit être administré en même temps qu’un hypnotique intraveineux ou à inhaler (voir le tableau sous «Posologie/Mode d’emploi»). En association à ces principes actifs, une analgésie suffisante pour la chirurgie cardiaque n’est généralement obtenue qu’avec des concentrations cibles de rémifentanil dans le sang supérieures à celles nécessaires pour les interventions chirurgicales générales. Au cours d’études cliniques, des concentrations sanguines situées entre 3 et 20 ng/ml ont été utilisées et la concentration cible a été déterminée en fonction de la réponse individuelle du patient.

À des posologies conformes aux recommandations posologiques décrites plus haut, le rémifentanil permet une réduction significative de la quantité d’hypnotique nécessaire pour le maintien de l’anesthésie. L’isoflurane et le propofol doivent donc être administrés conformément aux recommandations mentionnées ci-dessus afin d’éviter une anesthésie trop profonde (voir le tableau et le paragraphe «Traitement associé» sous «Posologie/Mode d’emploi»).

Directives pour l’arrêt d’Ultiva

À la fin de l’intervention chirurgicale, lorsque la TCI a été arrêtée ou que la concentration cible a été diminuée, il faut s’attendre à ce que la respiration spontanée reprenne à des concentrations calculées de rémifentanil situées entre 1 et 2 ng/ml. Comme pour la perfusion contrôlée manuellement, il faut veiller dans ce cas aussi, avant la fin de l’intervention, à une analgésie postopératoire avec des analgésiques à plus longue durée d’action (voir les directives pour l’arrêt d’Ultiva lors de l’administration au moyen d’une perfusion contrôlée manuellement, sous «Posologie/Mode d’emploi»).

Poursuite de l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate

En raison de l’insuffisance des données disponibles, des recommandations concernant l’emploi de la TCI pour l’analgésie postopératoire ne peuvent être fournies.

Patients pédiatriques

Il existe trop peu de données sur l’emploi d’Ultiva en chirurgie cardiaque pour permettre une recommandation posologique.

Emploi en service de soins intensifs

Ultiva peut être utilisé pour induire l’analgésie et la sédation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux maintenus sous respiration assistée en service de soins intensifs.

Il est recommandé de commencer la perfusion par un débit situé entre 0,1 µg/kg/min et 0,15 µg/kg/min. Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 µg/kg/min pour obtenir l’analgésie et la sédation de l’intensité souhaitée. Les ajustements posologiques doivent intervenir à des intervalles de 5 minutes au minimum. L’intensité de l’analgésie et de la sédation doit être attentivement surveillée, réévaluée à intervalles réguliers et le débit de perfusion ajusté en conséquence. Si un débit de perfusion de 0,2 µg/kg/min a été atteint sans obtenir l’intensité de sédation souhaitée, il est recommandé d’instaurer un traitement par un sédatif approprié. La dose de sédatif doit être titrée afin d’obtenir l’intensité de sédation souhaitée. Si une analgésie supplémentaire s’avère nécessaire, le débit de perfusion d’Ultiva peut être augmenté par paliers de 0,025 µg/kg/min.

Ultiva (n = 151) a fait l’objet d’études cliniques contrôlées chez des patients (total n = 304) en service de soins intensifs pendant une période allant jusqu’à trois jours. Les données supplémentaires tirées d’études cliniques pour une durée de traitement plus longue ne sont que limitées.

Le tableau suivant indique les débits initiaux de perfusion et la fourchette posologique habituelle permettant une analgésie et une sédation chez un patient particulier:

Directives posologiques concernant l’emploi d’Ultiva en service de soins intensifs

Il est déconseillé d’injecter Ultiva en bolus dans le cadre de soins intensifs.

L’emploi d’Ultiva permet de réduire la dose nécessaire des sédatifs co-administrés. Les doses initiales usuelles de sédatifs, utilisés si nécessaires, sont indiquées ci-dessous.

Dose initiale recommandée pour les sédatifs, en cas de besoin

Pour permettre une titration individuelle des médicaments utilisés, les sédatifs ne doivent pas être administrés mélangés à la solution dans la même poche de perfusion.

Analgésie supplémentaire pour les patients ventilés soumis à un traitement stimulant

Une augmentation du débit de perfusion d’Ultiva peut être nécessaire pour offrir une protection analgésique supplémentaire aux patients ventilés chez lesquels un traitement stimulant et/ou douloureux doit être pratiqué, p. ex. aspiration endotrachéale, pansement d’une lésion et physiothérapie. Il est recommandé de maintenir un débit de perfusion d’Ultiva de 0,1 µg/kg/min pendant au moins 5 minutes avant le début du traitement stimulant. D’autres ajustements posologiques peuvent intervenir toutes les 2 à 5 minutes en augmentant la dose par paliers de 25 % à 50 %, si un besoin d’analgésie supplémentaire doit être escompté ou en réponse à celui-ci. Un débit de perfusion moyen de 0,25 µg/kg/min et au maximum de 0,75 µg/kg/min a été utilisé pour obtenir une analgésie supplémentaire pendant la mise en œuvre de procédures thérapeutiques stimulatrices.

Directives pour l’arrêt d’Ultiva

Avant l’arrêt d’Ultiva, les patients doivent recevoir des analgésiques et des sédatifs alternatifs qui doivent être administrés dans un laps de temps suffisant avant l’arrêt. Les études cliniques ont révélé une augmentation des douleurs pouvant atteindre jusqu’à 37 % des patients au cours du passage d’Ultiva à d’autres opiacés. Le choix et la posologie adéquate d’un ou de plusieurs médicaments doivent donc être prévus et réalisés préalablement.

En cas d’emploi en service de soins intensifs, penser à la possibilité d’une hyperalgésie y compris de modifications hémodynamiques associées après l’administration de rémifentanil (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Pour assurer un réveil tranquille suite à un traitement basé sur Ultiva, il est recommandé de titrer le débit de perfusion d’Ultiva par paliers allant jusqu’à 0,1 µg/kg/min sur une période s’étendant jusqu’à 1 heure avant l’extubation.

Après l’extubation, il convient de réduire le taux de perfusion par paliers de 25 % à chaque fois et à des intervalles d’au moins 10 minutes jusqu’à l’arrêt de la perfusion. Au cours du retrait d’un patient du respirateur, le débit de perfusion d’Ultiva ne doit pas être augmenté, mais réduit progressivement, le patient devant être traité en outre par des analgésiques alternatifs en cas de besoin.

On ne dispose pas d’études sur l’emploi d’Ultiva au moyen d’une TCI chez des patients traités en service de soins intensifs. L’emploi d’Ultiva au moyen d’une TCI chez ces patients n’est donc pas recommandé.

Patients pédiatriques

On ne dispose pas de données sur l’emploi d’Ultiva chez les patients pédiatriques en service de soins intensifs.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et maintenus en service de soins intensifs, y compris ceux soumis au traitement substitutif par épuration extrarénale.

Posologies spéciales

Patients de plus de 65 ans

Anesthésie générale

Etant donné qu’une sensibilité accrue à Ultiva a été constatée chez les personnes âgées, la posologie chez les patients de plus de 65 ans devrait être réduite de moitié par rapport à la dose recommandée chez l’adulte et ensuite adaptée aux besoins individuels du patient.

Cette adaptation posologique est valable pour l’administration dans toutes les phases de l’anesthésie (induction et maintien de l’anesthésie, analgésie postopératoire immédiate).

En raison de la sensibilité plus élevée des patients âgés vis-à-vis d’Ultiva, l’administration d’Ultiva au moyen d’une TCI à ce groupe de patients doit être instaurée avec une concentration cible initiale située entre 1,5 et 4 ng/ml, puis adaptée en fonction de la réponse du patient.

Chirurgie cardiaque

Un ajustement initial de la dose n’est pas nécessaire.

Service de soins intensifs

Aucune réduction initiale de la dose n’est requise (voir «Emploi en service de soins intensifs»).

Patients adipeux

Administration au moyen d’une perfusion contrôlée manuellement

Chez les patients adipeux (poids supérieur de 30 % au poids idéal), la posologie recommandée est celle correspondant au poids idéal, car la pharmacocinétique du rémifentanil est mieux corrélée au poids idéal qu’au poids réel.

Administration au moyen d’une perfusion à objectif de concentration (TCI)

Lors du calcul de la masse maigre corporelle à l’aide du modèle de Minto, il est possible que les valeurs calculées soient sous-estimées chez les patientes présentant un indice de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m² et chez les patients de sexe masculin présentant un BMI supérieur à 40 kg/m². Afin d’éviter une sous-évaluation de la posologie chez ces patients, le rémifentanil administré au moyen d’une TCI devrait être titré avec prudence en fonction de la réponse individuelle du patient.

Patients ayant une fonction rénale diminuée

Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire. Le profil pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas modifié chez les insuffisants rénaux.

Patients ayant une fonction hépatique diminuée

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale, étant donné que le profil pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas modifié chez les insuffisants hépatiques. Cependant, les patients dont la fonction hépatique est très altérée peuvent présenter une sensibilité un peu plus grande à l’éventuelle dépression respiratoire provoquée par le rémifentanil. Ces patients doivent donc être soumis à une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels du patient.

Patients ASA III/IV

Anesthésie générale

Ultiva doit être utilisé avec prudence, étant donné qu’il faut supposer que les effets hémodynamiques des opioïdes puissants sont plus prononcés chez ces patients. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et de l’adapter ensuite aux besoins individuels du patient.

Chirurgie cardiaque

Un ajustement initial de la dose n’est pas nécessaire (voir «Chirurgie cardiaque − Directives posologiques»).

Administration au moyen d’une perfusion à objectif de concentration (TCI)

L’administration d’Ultiva au moyen d’une TCI à des patients présentant un score ASA III/IV doit être instaurée avec une concentration cible initiale de 1,5 à 4 ng/ml, puis adaptée en fonction de la réponse du patient.

Contre-indications

La glycine entrant dans la composition du produit, l’application épidurale et intrathécale d’Ultiva sont contre-indiquées.

Ultiva ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l’un des composants du médicament ou à d’autres analogues du fentanyl.

Mises en garde et précautions

Ultiva doit être administré uniquement lorsque tous les dispositifs de surveillance et de soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires sont disponibles, et seulement par des personnes formées spécialement à l’utilisation des anesthésiques, à la reconnaissance et au traitement des effets indésirables éventuels des opioïdes puissants, y compris la réanimation respiratoire et cardiovasculaire. Cette formation doit aussi comprendre le dégagement des voies respiratoires et le maintien de voies respiratoires libres ainsi que la ventilation assistée.

Comme pour tous les opioïdes, il n’est pas recommandé d’utiliser Ultiva seul en anesthésie générale.

Les patients présentant une hypersensibilité connue à des opioïdes d’une autre classe peuvent développer une réaction d’hypersensibilité après l’administration de rémifentanil. La prudence est donc indiquée lors d’une administration de rémifentanil à ces patients (cf. «Contre-indications»).

Une augmentation du tonus musculaire peut survenir à la posologie recommandée. Comme avec les autres opioïdes, l’incidence de la rigidité musculaire est corrélée à la posologie et à la vitesse d’administration. Les bolus en perfusion doivent donc être injectés sur une période d’au moins 30 secondes.

Une rigidité musculaire déclenchée par le rémifentanil doit être traitée par des mesures appropriées, en fonction de l’état clinique du patient.

La rigidité musculaire survenant lors de l’induction de l’anesthésie doit être traitée par un myorelaxant et/ou l’administration supplémentaire d’un hypnotique.

La rigidité musculaire survenant lors de l’utilisation du rémifentanil dans un but d’analgésie peut être levée en arrêtant le médicament ou en diminuant le débit de la perfusion. La rigidité musculaire disparaît en quelques minutes après l’arrêt de la perfusion. Il est aussi possible d’administrer un antagoniste des opioïdes, mais ceci peut entraîner l’affaiblissement, voire la levée de l’effet analgésique du rémifentanil.

Dépression respiratoire

Comme avec tous les opioïdes, il existe un risque de dépression respiratoire ayant un retentissement clinique lors de l’utilisation d’Ultiva. Si elle n’est pas tout de suite reconnue et traitée, une dépression respiratoire peut entraîner l’arrêt respiratoire et le décès du patient. Le traitement d’une dépression respiratoire inclut, selon l’état clinique du patient, une surveillance étroite, des mesures de soutien et l’administration d’antagonistes des opioïdes. Une dépression respiratoire grave, compromettant le pronostic vital ou fatale, peut survenir à tout moment du traitement; le risque est maximal au début du traitement ou après une augmentation de la dose.

Comme avec tous les opioïdes puissants, une analgésie intense s'accompagne d'une dépression respiratoire plus marquée. Le rémifentanil ne doit donc être utilisé que lorsque des installations adéquates de surveillance et de traitement d'une dépression respiratoire sont disponibles. La survenue d'une dépression respiratoire doit être traitée de façon appropriée, en diminuant le débit de la perfusion de 50% ou en interrompant temporairement la perfusion. A l'inverse des autres analogues du fentanyl, aucune dépression respiratoire ne s'est reproduite, même après une utilisation prolongée. La récupération postopératoire peut cependant être influencée par de nombreux facteurs. Il est donc important de s'assurer que le patient est parfaitement conscient et respire spontanément avant qu'il ne quitte la salle de réveil.

L’hypotension et la bradycardie (voir «Effets indésirables») peuvent être traitées en diminuant le débit de perfusion, en diminuant les autres anesthésiques administrés parallèlement, en procédant à un apport liquidien parentéral ou en administrant des médicaments vasopresseurs ou anticholinergiques.

Les patients faibles, hypovolémiques et âgés peuvent présenter une sensibilité accrue aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

En raison de la courte durée d’action d’Ultiva, il n’y a pratiquement plus d’effet opiacé 5 à 10 minutes après son arrêt. Lors d’interventions chirurgicales susceptibles d’entraîner habituellement des douleurs postopératoires, d’autres analgésiques devront être administrés avant ou immédiatement après l’arrêt d’Ultiva. Le choix de l’analgésique devra se faire en fonction de l’intervention chirurgicale et de l’intensité de l’analgésie nécessitée par le patient.

En cas d’emploi en service de soins intensifs, penser à la possibilité d’une hyperalgésie y compris de modifications hémodynamiques associées (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi - Directives pour l’arrêt d’Ultiva»).

Arrêt du traitement et syndrome de sevrage

L’administration répétée à intervalles rapprochés pendant des périodes prolongées peut entraîner l’apparition d’un syndrome de sevrage après l’arrêt du traitement. Après l’arrêt abrupt du traitement, en particulier suite à une administration prolongée de rémifentanil, des symptômes tels qu’une tachycardie, une hypertension et une agitation ont été rapportés dans de rares cas. La réintroduction de la perfusion de rémifentanil et ensuite un arrêt progressif lent du médicament se sont avérés des mesures utiles (dans la mesure où elles ont été annoncées).

Après l’arrêt d’Ultiva, il peut subsister dans la tubulure de la perfusion ou dans l’espace mort de la canule suffisamment de substance pour provoquer, lors du rinçage de la tubulure avec des solutions de perfusion ou d’autres substances, une dépression respiratoire, de l’apnée et/ou une rigidité musculaire. Ceci peut être évité en administrant Ultiva au moyen d’une perfusion à débit rapide ou par un accès intraveineux séparé qui, à la fin de la perfusion, sera libéré des quantités résiduelles de rémifentanil ou retiré.

Dépendance aux médicaments et potentiel d’abus

L’utilisation répétée d’opioïdes peut entraîner le développement d’une tolérance et d’une dépendance physique et/ou psychologique. Une dépendance iatrogène peut apparaître après l’utilisation d’opioïdes. Comme les autres opioïdes, Ultiva comporte un risque d’abus et tous les patients auxquels Ultiva est administré doivent être surveillés afin d’identifier les signes d’abus et d’addiction. Les patients à risque accru d’abus d’opioïdes peuvent être traités de façon adéquate par des opioïdes malgré ce risque, mais il faut renforcer leur surveillance afin de reconnaître les signes d’utilisation incorrecte, d’abus ou d’addiction. L’administration répétée d’Ultiva peut entraîner un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes. L’abus ou l’utilisation délibérément incorrecte d’Ultiva peut entraîner un surdosage et/ou la mort. Le risque de développement de troubles liés à l’utilisation d’opioïdes est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents, frères et sœurs) d’utilisation problématique de substances (y compris d’alcool), chez les fumeurs ou chez les patients ayant des antécédents d’autres affections psychiatriques (p. ex. dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité). Les patients doivent être surveillés afin de reconnaître les signes d’un comportement addictif (drug-seeking behaviour, p. ex. demandes anticipées de renouvellement d’ordonnances). Cela inclut également le contrôle de l’utilisation concomitante d’opioïdes et de médicaments psychoactifs (comme les benzodiazépines). La consultation d’un spécialiste des addictions doit être envisagée pour les patients présentant des signes et symptômes de trouble lié à l’utilisation d’opioïdes.

Troubles respiratoires du sommeil

Les opioïdes peuvent entraîner des troubles respiratoires du sommeil, y compris une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie du sommeil. L’utilisation d’opioïdes est associée à une augmentation dose-dépendante du risque d’apnée centrale du sommeil.

Une réduction de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée pour les patients présentant une apnée centrale du sommeil.

Utilisation concomitante de substances ayant un effet dépresseur central

L’utilisation concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines ou d’autres substances ayant un effet dépresseur central peut entraîner une forte sédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de ces risques, les opioïdes et les benzodiazépines ou autres médicaments ayant un effet dépresseur central ne doivent être co-administrés qu’à des patients pour lesquels il n’existe pas d’autre option de traitement. Si on décide de prescrire Ultiva en même temps que des benzodiazépines ou d’autres médicaments ayant un effet dépresseur central, il convient d'utiliser dans chaque cas la dose efficace la plus faible et de limiter autant que possible la durée du traitement. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. (Voir la rubrique «Interactions».)

Exposition accidentelle

Les patients et les personnes qui s’occupent d’eux doivent être informés du fait qu’Ultiva contient une quantité de principe actif qui peut être mortelle, en particulier pour les enfants. Il convient de donner instruction aux patients et aux personnes qui s’occupent d’eux de conserver toutes les unités de conditionnement hors de portée des enfants et d’éliminer correctement les unités de conditionnement entamées ou non utilisées.

Syndrome néonatal de sevrage des opiacés

L’utilisation prolongée d’Ultiva pendant la grossesse peut provoquer un syndrome néonatal de sevrage des opiacés qui peut être fatal s’il n’est pas reconnu et traité à temps. Le traitement doit être dispensé suivant les protocoles mis au point par les experts en néonatalogie. Si l’utilisation prolongée d’opioïdes chez une femme enceinte est nécessaire, la patiente doit être avertie de ce risque de syndrome de sevrage néonatal et il convient de s’assurer que le traitement approprié est disponible, le cas échéant.

Hyperalgésie

L’hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) survient quand un analgésique opioïde provoque une augmentation paradoxale de la douleur ou de la sensibilité à la douleur. Cet état est différent de la tolérance, dans laquelle des doses croissantes d’opioïdes sont nécessaires pour maintenir un certain effet. Les symptômes de l’HIO comprennent, entre autres, une intensification des douleurs avec l’augmentation de la dose d’opioïdes, leur diminution avec la diminution de la dose ou des douleurs causées par des stimuli normalement indolores (allodynie). Si une hyperalgésie est suspectée chez un patient, il convient de tester la réduction de la dose d’opioïdes ou une rotation des opioïdes.

Insuffisance surrénalienne

Les opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Les symptômes de l’insuffisance surrénalienne peuvent comprendre entre autres: nausées, vomissements, perte d’appétit, fatigue, asthénie, vertiges ou hypotension.

Baisse des hormones sexuelles et élévation de la prolactine

L'utilisation au long cours des opioïdes peut être associée à une baisse du taux d’hormones sexuelles et à une élévation du taux de prolactine. Les symptômes incluent une diminution de la libido, une impuissance ou une aménorrhée.

Spasme du sphincter d’Oddi / pancréatite

Les opioïdes peuvent provoquer un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d’Oddi, ce qui augmente la pression intrabiliaire et accroît le risque de symptômes au niveau des voies biliaires et de pancréatite.

Interactions

Le rémifentanil n’est pas dégradé par les cholinestérases plasmatiques. Il n’y a donc pas d’interactions à escompter avec les médicaments métabolisés par ce type d’enzymes.

Comme d’autres opioïdes, le rémifentanil, administré aussi bien au moyen d’une perfusion contrôlée manuellement que par TCI, diminue les quantités ou doses d’anesthésiques par inhalation ou IV et de benzodiazépines nécessaires à l’anesthésie (voir «Posologies – Adultes – Traitement associé»).

Si la posologie des dépresseurs centraux administrés concomitamment avec le rémifentanil n’est pas réduite, les effets secondaires liés à ces substances peuvent être accentués.

L’utilisation concomitante d’autres médicaments agissant sur le SNC tels que d’autres opioïdes, des sédatifs tels que les benzodiazépines ou des hypnotiques, des anesthésiques généraux, des phénothiazines, des tranquillisants, des myorelaxants, des antihistaminiques ayant un effet sédatif, des gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et l’alcool, peut avoir des effets dépresseurs qui s’additionnent et peut entraîner dépression respiratoire, hypotension, forte sédation et coma, avec parfois une issue fatale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Un syndrome sérotoninergique peut survenir en cas d’administration concomitante d’opioïdes avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) et des principes actifs sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des altérations de l’état de conscience, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes digestifs.

Les IMAO irréversibles doivent être arrêtés au moins deux semaines avant l’administration de rémifentanil.

Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension, bradycardie) risquent d’être amplifiés par l’administration concomitante de substances à action cardiodépressive (bêtabloquants, antagonistes calciques).

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Des études réalisées sur l’animal ont révélé des effets indésirables sur le fœtus et il n’existe pas d’études contrôlées chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Ultiva ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

L’utilisation prolongée d’Ultiva pendant la grossesse peut provoquer un syndrome néonatal de sevrage des opiacés qui peut être fatal s’il n’est pas reconnu et traité à temps. Le traitement doit être dispensé suivant des protocoles mis au point par des experts en néonatalogie. Si l’utilisation prolongée d’opioïdes chez une femme enceinte est nécessaire, la patiente doit être avertie du risque de syndrome néonatal de sevrage des opiacés et il convient de s’assurer que le traitement approprié est disponible, le cas échéant (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Travail et accouchement

La sécurité du rémifentanil pendant le travail et l’accouchement n’a pas été démontrée.

On ne dispose pas de données suffisantes pour pouvoir recommander l’utilisation du rémifentanil pendant le travail et l’accouchement par césarienne.

Le rémifentanil traverse la barrière placentaire et l’on sait que des substances analogues du fentanyl peuvent provoquer une dépression respiratoire chez l’enfant.

Si toutefois le rémifentanil est administré, la patiente et le nouveau-né doivent être surveillés pour détecter tout signe de sédation excessive ou de dépression respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).

Allaitement

On ignore si le rémifentanil passe dans le lait maternel. Mais, étant donné que les analogues du fentanyl diffusent dans le lait maternel et que des métabolites du rémifentanil ont été retrouvés dans le lait suite à l’administration de rémifentanil à des rates, le rémifentanil ne doit pas être employé pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Si une sortie rapide du patient après une intervention ambulatoire sous anesthésiques est envisagée, il faut déconseiller au patient de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines. Le patient devrait absolument être accompagné pour rentrer chez lui et ne pas absorber d’alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés le plus fréquemment en rapport avec le rémifentanil découlent directement de l’activité pharmacologique des agonistes des récepteurs aux opioïdes µ. Ces effets indésirables s’atténuent en l’espace de quelques minutes après l’interruption de l’administration ou la diminution de la dose de rémifentanil. Les fréquences mentionnées ci-après ont été définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Données issues d’études cliniques

Ci-après sont indiquées les fréquences globales constatées au cours d’études contrôlées sur l’anesthésie (toutes les phases) aux posologies recommandées.

Affections du système nerveux

Très fréquents: rigidité musculaire de la musculature squelettique.

Rares: sédation (dans la phase d’éveil après une anesthésie générale).

Affections cardiaques

Fréquents: bradycardie.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypotension (12 %).

Fréquents: hypertension postopératoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dépression respiratoire aiguë, apnée, toux.

Occasionnels: hypoxie.

Fréquence inconnue: dépression respiratoire, syndrome d’apnée centrale du sommeil.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (24 %), vomissements (11 %).

Occasionnels: constipation.

Fréquence inconnue: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquence inconnue: spasme du sphincter d’Oddi

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit (démangeaisons).

Troubles généraux

Fréquents: tremblements postopératoires.

Occasionnels: douleurs postopératoires, vertiges, céphalées, transpiration.

Données issues de rapports d’expérience (Post-Marketing Reports)

Les événements indésirables ci-après et les fréquences des rapports proviennent de rapports d’expérience.

Affections du système immunitaire

Rares: Il existe des rapports sur des réactions allergiques, y compris anaphylaxie, chez des patients ayant pris le rémifentanil en même temps qu’un ou plusieurs anesthésique(s).

Fréquence inconnue: Choc anaphylactique

Affections cardiaques

Rares: Chez des patients ayant reçu du rémifentanil en association avec d’autres anesthésiques, des cas d’asystolie/arrêt cardiaque, généralement précédés d’une bradycardie, ont été signalés.

Fréquence inconnue: arythmie.

Affections psychiatriques

Fréquence inconnue: syndrome de sevrage, dépendance.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Comme avec tous les analgésiques opioïdes puissants, le surdosage d’Ultiva se manifeste par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles. En raison de la très courte durée d’action d’Ultiva, le potentiel des effets nocifs liés au surdosage se limite à la période immédiatement consécutive à l’administration du médicament. La réaction à l’arrêt d’Ultiva est très rapide, avec un retour aux valeurs initiales en 10 minutes.

Une leucoencéphalopathie toxique a été observée lors du surdosage d’opioïdes.

Traitement

En cas de surdosage ou de surdosage présumé, les mesures suivantes doivent être prises: arrêt de l’administration d’Ultiva, dégagement des voies respiratoires, mise en route d’une respiration assistée ou contrôlée avec de l’oxygène et maintien d’une fonction cardiovasculaire efficace. Si la dépression respiratoire s’accompagne d’une rigidité musculaire, un myorelaxant peut être nécessaire pour faciliter la ventilation. L’hypotension peut être traitée par un apport liquidien intraveineux, l’administration de médicaments vasopresseurs et d’autres mesures de soutien.

L’administration intraveineuse d’un antagoniste des opioïdes comme la naloxone, un antidote spécifique, peut être indiquée dans le traitement d’une grave dépression respiratoire ou d’une rigidité musculaire sévère. Il est peu vraisemblable, dans ce cas, que la durée de la dépression respiratoire soit supérieure à la durée d’action de l’antagoniste opiacé après un surdosage d’Ultiva.

Propriétés/Effets

Code ATC

N01AH06

Mécanisme d’action

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs aux opioïdes µ, d’installation de l’effet rapide et de durée d’action très courte. L’activité du rémifentanil sur les récepteurs µ peut être antagonisée en administrant un antagoniste des opioïdes, comme par exemple la naloxone.

Pharmacodynamique

L’administration de bolus de rémifentanil, à des doses allant jusqu’à 30 µg/kg, n’a pas provoqué d’augmentation du taux plasmatique d’histamine ni chez des patients ni chez des volontaires sains.

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption

La concentration sanguine de rémifentanil est proportionnelle à la dose administrée dans l’intervalle posologique recommandé. Chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 µg/kg/min entraîne une élévation du taux sanguin de rémifentanil de 2,5 ng/ml.

Distribution

Le volume central de distribution est de 100 ml/kg, le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 350 ml/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 70 %.

Métabolisme

Le rémifentanil est hydrolysé par des estérases sanguines et tissulaires non spécifiques en un dérivé inactif de l’acide carbonique (1/4600 de l’activité) qui possède une demi-vie d’élimination de 2 heures chez l’adulte en bonne santé. Environ 95 % de la dose de rémifentanil administrée sont retrouvés dans les urines sous forme de métabolite carboxylé.

Le rémifentanil n’est pas dégradé par la cholinestérase plasmatique.

Élimination

Chez l’adulte jeune en bonne santé, la clairance moyenne est de 40 ml/kg/min. La demi-vie biologique effective du rémifentanil se situe entre 3 et 10 minutes après l’administration des doses recommandées.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chirurgie cardiaque

Au cours d’une opération sous circulation extracorporelle en hypothermie (28°C), la clairance du rémifentanil accuse une réduction allant jusqu’à 20 %. Une diminution de la température corporelle de 1°C se traduit par une baisse de la clairance de 3 %.

Troubles de la fonction hépatique

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil est inchangé chez les patients atteints de troubles graves de la fonction hépatique, pour lesquels une transplantation hépatique est envisagée. Ceci est aussi valable lors de la phase sans foie d’une transplantation hépatique. Les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique peuvent présenter une sensibilité un peu plus marquée à l’effet dépresseur respiratoire du rémifentanil. Ces patients devront donc être surveillés étroitement et la posologie du rémifentanil devra être adaptée aux besoins individuels du patient.

Troubles de la fonction rénale

Le rétablissement rapide après la sédation et l’analgésie induites par le rémifentanil n’est pas influencé par l’état de la fonction rénale.

Chez les patients présentant un degré variable des troubles de la fonction rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas modifiée de façon significative, ni même à la suite de son emploi dans le cadre de soins intensifs allant jusqu’à trois jours.

La clairance du métabolite carboxylé est réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale modérés ou sévères, traités en service de soins intensifs, la concentration en métabolite carboxylé peut dépasser chez certains patients de 250 fois le taux de rémifentanil à l’état d’équilibre. Toutefois, les données cliniques révèlent que l’accumulation de ce métabolite n’entraîne chez ces patients aucun effet μ-opiacé pertinent sur le plan clinique, ni même à la suite d’une perfusion de rémifentanil durant jusqu’à trois jours.

Il n’existe aucun indice suggérant que le rémifentanil est éliminé au cours d’un traitement substitutif faisant appel à l’épuration extrarénale.

Le métabolite carboxylé est excrété à raison de 30 % au moins pendant une hémodialyse.

Patients âgés

La clairance du rémifentanil est diminuée d’environ 25 % chez les patients de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes. L’activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l’âge.

C’est pourquoi la posologie initiale doit être réduite de 50 % chez les personnes âgées et la posologie d’entretien adaptée aux besoins individuels du patient.

Enfants et adolescents

Chez les patients pédiatriques âgés de 5 jours à 17 ans, la clairance moyenne et le volume de distribution du rémifentanil à l’état d’équilibre sont augmentés chez les plus jeunes enfants. La clairance et le volume de distribution décroissent jusqu’à l'âge de 17 ans pour atteindre les valeurs d’un jeune adulte en bonne santé. La demi-vie du rémifentanil ne présentant aucune différence significative chez le nouveau-né, il est permis de supposer qu’une modification du débit de perfusion de rémifentanil entraîne un changement de l’effet analgésique rapide et comparable à celui observé chez le jeune adulte sain. Chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans, la pharmacocinétique du métabolite de l’acide carboxylique correspond, après un ajustement au poids corporel plus faible, à celle de l’adulte.

Patients adipeux

Quand elle est établie en fonction du poids idéal, la pharmacocinétique du rémifentanil chez les patients adipeux ne se distingue pas de celle des sujets ayant un poids normal. La posologie doit donc être adaptée en fonction du poids idéal dans le cas des patients adipeux (plus de 30 % du poids idéal).

Données précliniques

Carcinogénicité

Aucune étude au long cours sur la carcinogénicité n’a été réalisée.

Toxicité sur la reproduction

Après l’injection journalière de rémifentanil sur une durée de 70 jours, une baisse de la fertilité a été observée chez les rats mâles. Cet effet s’est manifesté avec toutes les doses testées. Il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité des rates. Des effets tératogènes n’ont été observés ni chez le rat ni chez le lapin. L’administration de rémifentanil à des rates en fin de gestation et pendant la période d’allaitement n’a pas eu de répercussion significative sur le taux de survie, le processus de développement ou la capacité de reproduction de la génération F1.

Après administration de rémifentanil, la présence de substances apparentées au rémifentanil a été constatée dans le lait maternel de rates. Des études sur le passage placentaire chez le rat et le lapin ont montré que la descendance est exposée au rémifentanil et/ou à ses produits métaboliques pendant la croissance et le développement.

Génotoxicité

Pour le rémifentanil, aucun résultat positif n’a été observé dans une série de tests de génotoxicité, réalisés in vitro et in vivo, à l’exception du test TK in vitro sur lymphome de souris qui, avec une activation métabolique, s’est avéré positif. Comme le résultat positif du test sur le lymphome de souris n’a pu être confirmé dans d’autres analyses in vivo et in vitro, on ne peut pas partir du principe d’un risque génotoxique pour le patient lors d’un traitement par le rémifentanil.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ultiva ne doit être reconstitué, dilué ou mélangé qu’avec les solutions pour perfusion recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». Ultiva ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments avant son utilisation.

Quand il est administré sous forme de perfusion continue dans un cathéter par l’intermédiaire d’un raccord latéral en Y, Ultiva est compatible avec les solutions pour perfusion ci-après, mais ne doit pas être reconstitué, dilué ou mélangé avec celles-ci:

• Ringer lactate.
• Ringer lactate et dextrose à 5 %.

Ultiva s’est également révélé compatible avec le propofol pour l’administration dans un cathéter IV à demeure. Ultiva ne doit cependant pas être mélangé avec du propofol dans la même poche de perfusion avant l’administration.

Il est déconseillé de perfuser Ultiva dans la même tubulure que du sang, du sérum ou du plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins peuvent transformer par hydrolyse le rémifentanil en ses métabolites inactifs.

Stabilité

Conservation de la substance sèche:

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Stabilité des solutions préparées:

Les solutions d’Ultiva reconstituées et diluées avec l’une des solutions de perfusion mentionnées sous «Posologie/Mode d’emploi», paragraphe «Mode d’emploi», sont (chimiquement et physiquement) stables à température ambiante (15-25°C) pendant 24 heures. Le médicament ne contient cependant pas d’agent conservateur. Les solutions doivent donc être utilisées dans les plus brefs délais et toute solution résiduelle doit être éliminée.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C).

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

53747 (Swissmedic).

Présentation

Flacons (3 ml) à 1 mg: 5 [A+]

Flacons (5 ml) à 2 mg: 5 [A+]

Flacons (10 ml) à 5 mg: 5 [A+]

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar

Mise à jour de l’information

Août 2024